吡唑环腺苷酸-特异性磷酸二酯酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开为有效和选择性的ＰＤＥ４抑制剂的吡唑化合物（Ｉ）以及制备它们的方法。也公开了所述化合物在治疗炎性疾病和其它涉及升高的细胞因子水平的疾病以及中枢神经系统（ＣＮＳ）疾病中的用途，在式（Ｉ）化合物中，Ｙ是Ｏ或ＮＯＨ；Ｚ是Ｏ或ＮＨ；Ｒ＃＋［１］－Ｒ＃＋［４］如说明书中所定义。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的相互参考本申请要求于1999年12月23日递交的美国临时申请顺序号60/172,067的优先权益。本专利技术的领域本专利技术涉及一系列为有效和选择性的环腺苷酸特异性磷酸二酯酶(cAMP特异性PDE)抑制剂的化合物。本专利技术尤其涉及一系列用于抑制cAMP特异性PDE功能，尤其是PDE4功能的新的吡唑化合物以及制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们作为例如治疗炎性疾病和其它涉及细胞因子和促炎介质水平升高的疾病的治疗药的用途。本专利技术背景慢性炎症为一种多因素并发症，其特征为激活多种炎性细胞，尤其是淋巴谱系细胞(包括T淋巴细胞)和骨髓谱系细胞(包括有粒白细胞、巨噬细胞和单核细胞)。包括细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)的促炎介质由这些激活的细胞产生。因此，抑制激活这些细胞或抑制它们产生促炎细胞因子的药物将用于治疗性治疗炎性疾病和其它涉及细胞因子水平升高的疾病。环腺苷酸(cAMP)为一种介导细胞对于各种各样的胞外刺激的生物应答的第二信使。当合适的激动剂与特异性细胞表面受体结合时，激活腺苷酸环化酶以便将腺苷三磷酸(ATP)转化为cAMP。推理得出诱导细胞内cAMP作用的所述激动剂主要由cAMP-依赖性蛋白激酶的作用介导。所述cAMP的胞内作用由所述核苷酸转运到细胞的外部或由环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的酶裂解作用所中止，PDEs水解3’-磷酸二酯键以便形成5’-腺苷酸(5’-AMP)。5’-AMP为一种失活的代谢物。以下说明cAMP和5’-AMP的结构。 在人骨髓系细胞和淋巴系细胞中cAMP水平的升高与抑制细胞激活有关。因此，PDEs的细胞内酶家族调节细胞内cAMP的水平。PDE4为这些细胞内主要的PDE同种型并且是对于cAMP降解的主要贡献者。因此，抑制PDE的功能将防止cAMP转化为失活的代谢物5’-AMP，从而维持较高的cAMP水平，因而抑制细胞激活(参见Beavo等，“Cyclic Nucleotide PhosphodiesterasesStructure，Regulationand Drug Action，”Wiley and Sons，Chichester，第3-14页(1990))；Torphy等，Drug News and Perspectives，6，第203-214页(1993)；Giembycz等，Clin.Exp.Allergy，22，第337-344页(1992))。尤其是，PDE4抑制剂例如咯利普兰已被证明抑制TNFα的产生并且部分抑制单核细胞释放IL-1β(参见Semmler等，Iht.J.Immunopharmacol.，15，第409-413页(1993)；Molnar-Kimber等，Mediators of Inflammation，1，第411-417页(1992))。也已经证明PDE4抑制剂抑制由人多形核白细胞产生超氧化物自由基(参见Verghese等，J.Mol.Cell.Cardiol.，21(增补2)，S61(1989)；Nielson等，J.AllergyImmunol.，86，第801-808页(1990))；抑制人嗜碱性粒细胞的血管活性胺和前列腺素的释放(参见Peachell等，J.Immunol.，148，第2503-2510页(1992))；抑制嗜酸性粒细胞的呼吸爆发(参见Dent等，J.Pharmacol.，103，第1339-1346页(1991))；以及抑制人T-淋巴细胞的激活(参见Robicsek等，Biochem.Pharmacol.，42，第869-877页(1991))。炎性细胞的激活和过量的或不受调节(unregulated)的细胞因子(例如TNFα和IL-1β)的产生与以下变应性、自身免疫和炎性疾病有关例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、与甲状腺有关的眼病、贝赫切特病、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、中毒性休克综合征、哮喘、慢性支气管炎、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎例如慢性阻塞性肺炎、硅肺、肺结节病、心肌、脑和肢端再灌注损伤、纤维变性、胰囊性纤维变性、疤痕疙瘩形成、疤痕形成、动脉粥样硬化、移植排斥反应例如移植物抗宿主反应和同种移植排斥反应、慢性肾小球性肾炎、红斑狼疮、炎性肠疾病例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、增殖性淋巴细胞疾病例如白血病以及炎性皮肤疾病例如特应性皮炎、牛皮癣和荨麻疹。特征在于细胞因子水平升高的其它疾病包括由于中度的外伤引起的脑损伤(参见Dhillon等，J.Neurotrauma，12，第1035-1043页(1995)；Suttorp等，J.Clin.Invest.，91，第1421-1428页(1993))、心肌病例如充血性心力衰竭(参见Bristow等，Circulation，97，第1340-1341页(1998))、恶病质、感染或恶性肿瘤继发恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发恶病质、ARC(AIDS相关复症)、由于感染引起的发烧和肌痛、脑型疟、骨质疏松和骨吸收疾病、疤痕疙瘩形成、疤痕组织形成和发热。尤其是，已经证实TNFα对于人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)具有作用。AIDS是由于T-淋巴细胞感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的。尽管HIV也感染并存在于骨髓细胞谱系中，已经证实TNF可以正调节HIV在T-淋巴细胞和单核细胞中的感染(参见Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，第782-785页(1990))。TNFα的几种特性，例如刺激胶原酶、刺激体内血管生成、刺激骨吸收和能够增加肿瘤细胞与内皮的附着的特性与TNF对癌在宿主体内形成和转移扩散的作用是一致的。最近，已经直接显示TNFα促进肿瘤细胞的生长和转移(参见Orosz等，J.Exp.Med.，177，第1391-1398(1993))。PDE4具有广泛的组织分布。对于PDE4具有至少4种基因，来自任一给定基因的PDE4的多种转录物能够产生共享相同催化位点的几种不同的蛋白。在4种可能的催化位点之间氨基酸的同一性大于85％。它们共享的对抑制剂的敏感性和它们的动力学相似性反映了这个水平的氨基酸同一性的功能方面。推理出这些可变表达的PDE4蛋白的作用提供了一种机制，通过该机制，一种细胞借助翻译后修饰，可以区别地在细胞内定域这些酶和/或调节所述催化效率。任一给定的表达PDE4酶的细胞类型通常表达编码这些蛋白的4种可能的基因中的一种以上的基因。研究者已经表现出对于使用PDE4抑制剂作为抗炎药物的极大兴趣。早期的证据显示抑制PDE4对于各种炎性细胞例如单核细胞、巨噬细胞、所述Th-1谱系的T-细胞和有粒白细胞具有有益的作用。许多促炎介质例如细胞因子、脂质介质、超氧化物和生物胺例如组胺的合成和/或释放，通过PDE4抑制剂的作用在这些细胞中已经减弱。PDE4抑制剂也影响其它细胞功能包括T-细胞增殖、有粒白细胞对于化学毒性物质反应的移行和微管结构内内皮细胞连接的完整性。已经报道设计、合成和筛选了各种PDE4抑制剂。甲基黄嘌呤例如咖啡因、茶碱是最初被发现的PDE抑制剂，但是，这些化合物对于被抑制的PDE是非特异性的。药物咯利普兰(抗抑郁药)是最初本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物：＊＊＊其中Ｙ是Ｏ或ＮＯＨ；Ｚ是Ｏ或ＮＨ；Ｒ↑［１］选自任选取代的烷基、环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂烷芳基；Ｒ↑［２］选自任选取代的氢、甲基、Ｃ↓［３－１６］烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷 基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、（烷硫基）烷基、（芳硫基）烷基和（芳烷硫基）烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立选自氢、烷基、卤代烷基和芳基；条件是当Ｒ↑［１］是未取代的苯基时，Ｒ↑［２］不是未取代的苯基、未取代的吡啶基和对－甲苯基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ马丁斯，KW福勒，CC赫尔特尔，A奥利弗，
申请(专利权)人：艾科斯有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]