用于治疗肝炎病毒感染的3′-或2′-羟甲基取代的核苷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及在患者体内使用有效量选自下式（Ｉ）－（ＩＶ）的化合物和其两种或更多种的混合物治疗乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染、丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染、丁型肝炎病毒（ＨＤＶ）感染或增生性疾病的组合物和方法，其中所述取代基如在本文中所定义。也公开由这些化合物与其它ＨＢＶ、ＨＣＶ或ＨＤＶ药物组合的药用组合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备3’-或2’-羟甲基取代的核苷衍生物的方法，以及使用3’-或2’-羟甲基取代的核苷衍生物治疗肝炎病毒感染或增生性疾病的组合物和方法。更具体地说，本专利技术涉及用于治疗乙型、丙型或丁型肝炎病毒或增生性疾病如癌症的组合物和方法。
技术介绍
本专利技术涉及制备3’-或2’-羟甲基取代的核苷衍生物的方法，用于治疗患者肝炎病毒感染和/或增生性疾病的化合物和药用组合物以及使用通式-的3’-羟甲基和2’-羟甲基取代的核苷和结构相关的核苷以及它们的L-核苷对应物治疗患者肝炎病毒感染和/或增生性疾病的方法。 式I式III 式II式IV其中所述取代基如本文所定义。乙型肝炎病毒(HBV)感染是最流行的肝炎形式并且是世界范围内第二位最常见的传染性疾病。大约世界人口的5％为HBV慢性感染。该病毒通过输血、污染的针头、性接触和母婴传播形式感染。此外，大量的人通过未知的方式感染。乙型肝炎病毒携带者可以表现出多种疾病形式，其中之一为慢性乙型肝炎。大约50％携带者显示肝脏的慢性炎症变化并且其中大约50％有组织病理学的变化，该变化称为“慢性活动性肝炎”，它可以导致纤维变性并最终导致肝硬变和进行性肝衰竭。没有慢性炎症变化的携带者也可以产生慢性活动性肝炎，而大约10-30％乙型肝炎携带者发展为肝癌。据估计每年有将近4百万乙型肝炎病毒携带者死于肝癌或肝硬变。HBV，也称作戴恩颗粒，是嗜肝DNA病毒(Hepadonaviridae)的成员并是42nm复合球形颗粒，该球形颗粒由外层脂蛋白外壳(乙型肝炎表面抗原HBsAg)和内核(乙型肝炎核心抗原HBcAg)组成(Ganem，D.，Fundamental Virology(基础病毒学)，第三版，Lippincott-Raven Pub.，Philadelphia，1996，第1199页)。所述核含有部分3.2kb的双链DNA，经5’粘端维持圆形结构(Chu，C.K.，Therapies for Viral Hepatitis(病毒性肝炎的治疗)，Schinazi等编辑，International Medical Press，1998)。所述病毒的负链为全长，而其正链短于全长。两个链的5’端含有短的(11个核苷酸)直接重复。这些重复与引导它们各自链的合成有关。显然，在RNA模板的逆转录中合成病毒DNA(Mason，W.S.，Adv.Virus.Res.，1987，32，35)。病毒侵染后，所述病毒复制循环以核壳从胞质向胞核的易位开始(Eckart，S.G.，J.Virol.，1991，65，575)。部分双链体基因组DNA被转变成全双链体共价闭合的超螺旋DNA，它作为游离微型染色体存在并且具有病毒基因组储库的功能。所述特征对治疗侵染的病毒提供了困难的挑战。由宿主RNA聚合酶II转录游离DNA并从所转录的产物中翻译病毒蛋白。转录物中包括全长前基因组RNAs，它被病毒结构蛋白以及病毒聚合酶一起包裹。通过所述病毒聚合酶合成两个病毒DNA链发生在这些结构中。该聚合酶含有逆录酶以及RNAse H结构域。负链的合成在两个性质不同的阶段进行(Zolim，F.，J.Virol.，1994，68，3536)。在第一阶段中，在前基因组RNA的5’末端聚合酶结合到同向重复序列上并作为共价引物用于4核苷酸成分的合成。引发的羟基是聚合酶上酪氨酸残基的侧链并且连接到dGMP残基上。所述RNA模板中茎环结构的凸起中的序列作为该步骤的模板。该反应是所述病毒所特有的并不在任何细胞DNA合成反应中被模拟。以该阶段为目标的药物将会具有高度特异性的潜能。在该阶段后，所述聚合酶-核苷酸复合物移位到RNA模板的另一端并且进行所述链的完全逆转录。已有报道，可以有聚合酶以及从连接四核苷酸引物的聚合酶部分离开的RNAse结构域的蛋白酶剪切(Bartenschlager，R.，EMBO J.1988，7，4185)。通过经聚合酶的RNAse H使RNADNA杂交中的RNA降解，完成第一个链的合成。也通过病毒聚合酶介导的第二个链的合成，一般是不完全的，产生在病毒体中发现的部分双链体DNA。显然，复制中具有分别三个独立的阶段并且第一逆转录阶段对于治疗介入具有特别的意义。应该注意到，抑制其它逆转录病毒逆转录的药物不一定具有对抗HBV的活性。例如，叠氮胸苷(或AZT)作为它的5’-三磷酸是人免疫缺陷病毒逆转录酶的有效抑制剂并已广泛用于治疗HIV-感染的患者。但是，此药物对抗HBV无活性。另一方面，一些2’-氟代-D-阿糖基核苷如Fiacitabine(FIAC)和Fialuridine(FIAU)尽管可以有效地抑制HBV的复制，但是它们对抑制HIV没有活性。丙型肝炎病毒(HCV)，引起病毒性肝炎的第二个主要原因，据估计存在于世界上的一亿七千万携带者中，其中有三百九十万人居住在美国。HCV被认为是在美国最常见的经血液造成的感染，它是成人中需要肝移植的最主要的原因之一。大多数感染HCV的患者不表现出任何肝炎的急性体征或症状。实际上，除非已经做了血液化验，大多数人在开始的10-20年期间没有意识到他们感染了HCV。除直接血液接触外，HCV是很难引起传染的病原体。母亲-胎儿传播是非常少的，被感染的母亲所生育的婴儿携带病毒者低于6％。另外，与HBV和人免疫缺陷病毒(HIV)不同，还没有确定HCV直接性传播的证据。HCV是黄病毒科(Flaviviridae)家族中小的、有包膜病毒，在核壳中带有～9.6kb的正单链RNA基因组。所述基因组含有编码刚刚超过3000个氨基酸的多聚蛋白的单一可读框(ORF)，该蛋白被剪切产生为成熟结构和非成熟结构的病毒蛋白。几百个核苷酸长度的5’和3’非翻译区域(NTRs)位于ORF的两侧，它们对于RNA的翻译和复制是重要的。翻译的聚合酶在N-末端含有结构核心(C)和包膜蛋白(E1、E2、p7)，接着为非结构蛋白(NS2、NS3。NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。成熟的结构蛋白通过由宿主信号肽酶剪切增殖。NS2和NS3之间的连接点由NS2/NS3蛋白酶自身催化地剪切，同时所保留的四个连接点由NS3与NS4A复合的N-端丝氨酸蛋白酶结构域剪切。NS3蛋白也含有在复制期间解链双链RNA的NTP-依赖解螺旋酶活性。NS5B蛋白具有RNA-依赖RNA聚合酶(RDRP)活性，该活性对于病毒复制是必需的。这里需要强调的是，与HBV或HIV不同，DNA不涉及HCV的复制。最近在用NS5B表达的体外试验中，使用鸟苷5’-一磷酸(GMP)、5’-二磷酸(GDP)、5’-三磷酸(GTP)和所述5’-三磷酸的2’-脱氧和2’，3’-双脱氧鸟苷(分别为dGTP和ddGTP)，研究了对于HCV-RDRP底物特异性。作者提出HCV-RDRP对于核糖核苷5’-三磷酸和所要求的2’-和3’-OH基团具有严格的特异性。他们的实验提示2’-和3’-取代基的存在应是对于核苷5’-三磷酸与HCV-RDRP相互作用并作为底物或抑制剂的先决条件。本专利技术研制的抗-HCV药物就是基于这个理论。丁型肝炎病毒(HDV)从其它肝炎病毒中独立地分成一类，但是经常发现它与乙型肝炎有联系。HDV的宿主范围局限于可以提供辅助功能支持嗜肝DNA病毒的复制的那些物种。它们包括黑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染的方法，该方法包括给予有效量的、选自下式［Ⅰ］－［Ⅳ］的化合物及其两种或更多种的混合物：＊＊＊其中：Ｅ选自Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＭｅ、Ｎ↓［３］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］－烷基、ＯＰｈ、ＯＰｈＮＯ↓［２］、ＮＯ、ＮＯ↓［２］、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＳ、ＮＣＯ、ＳＯＭｅ、ＳＯ↓［２］Ｍｅ；Ｘ选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ↓［２］、ＣＨＦ、ＣＦ↓［２］；Ｙ选自ＣＨ↓［２］、ＮＨ、ＮＯＨ、Ｎ Ｍｅ、ＮＥｔ、ＮＯＭｅ、ＣＨＦ、ＣＦ↓［２］；Ｚ选自Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＨ、ＳＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＭｅ；Ｂ是选自以下的碱＊＊＊Ｒ↑［２］选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ；Ｒ↑［５］选自Ｈ、具有１－５个碳原子 的支链或非支链低级烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、ＣＨ＝ＣＨＢｒ、Ｐｈ、Ａｃ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＮＯ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［８］相同或不同并且独立选自Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＨ、ＳＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ↓［２］；Ｒ独立选自：＊＊＊ｎ＝１－１６ （Ｄ－和Ｌ－氨基乙酰基）；或其药学上可接受的盐或前体药物，任选与药学上可接受的载体混合。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡辺恭一，BS派，
申请(专利权)人：法玛塞特有限公司，
类型：发明
国别省市：BB[巴巴多斯]