抑制法尼基转移酶的1,2-增环喹啉对映体制造技术

本发明专利技术涉及（－）－５－（３－氯苯基）－α－（４－氯苯基）－α－（１－甲基－１Ｈ－咪唑－５－基）四唑并［１，５－ａ］喹唑啉－７－甲胺及其医药上可接受的酸加成盐，以及此类化合物做为药物，特别是用于癌症的治疗上的药物的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2－增环喹啉对映体的制作方法
本专利技术是有关新颖1，2-增环喹啉对映体、其制备、包含该新颖化合物的医药组合物和该化合物做为药物的用途以及给予该化合物的治疗方法。致癌基因经常编码有讯号转导通路的蛋白质成份，这导致刺激细胞的生长和有丝分裂。致癌基因在培养细胞中的表达则导致细胞转化作用，其特征为细胞在软琼脂内生长的能力以及呈现非-转化细胞缺乏接触抑制的稠核细胞的生长。某种致癌基因的突变和/或过度表达经常导致人类的癌症。熟知的拉司(ras)致癌基因为一种特殊种类的致癌基因，其已在哺乳动物、鸟类、昆虫类、软体动物、植物、真菌、酵母菌中被鉴定出。哺乳动物的拉司致癌基因由三种主要成员所构成(“同种型”)H-拉司、K-拉司和N-拉司致癌基团。这些拉司致癌基因密码为高度关联的蛋白质，总称为p21ras。一旦其触及质膜，p21ras的突变或致癌基团型会提供一恶性肿瘤细胞的转化或生长失控讯号。在获得此转化潜能之前，此p21ras致癌蛋白之前体位于羧基端四肽的半胱胺酸或基必需进行的酵酶催化法尼基化作用。因此，催化此作用的酶类的抑制剂，即法尼基转移酶，可避免p21ras接触细胞膜而阻止拉司-转化肿瘤的异常生长。因此，法尼基蛋白质转化酶抑制剂一般在本
中被视为是对抗拉司致癌基因所造成的转化作用的一种非常有效的肿瘤抗癌剂。由于此突变型拉司致癌基因经常发现于许多人类的癌细胞中，尤其以50％以上的结肠和胰脏癌为最显著(Kohl等人，科学，第260卷，1834～1837，1993年)，因此认为法尼基蛋白质转移酶抑制剂可有效对抗这些类型的癌症。在WO97/16443、WO97/21701、WO98/40383和WO98/49157中指出2-喹诺酮衍生物具有抑制法尼基转移酶的活性。WO00/12498、00/12499和00/47574中指出其它的喹诺酮化合物亦具有抑制法尼基转移酶的活性。WO00/39082指出一类带氮-或碳-链咪唑的新颖的1，2-增环喹啉和喹唑啉化合物显示有抑制法尼基蛋白质转移酶的活性。这样的化合物在其后的专利中说明被提及者为(±)-5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并喹唑啉-7-甲胺，其可以对映体混合物的形式中获得。目前，已将此混合物分离，发现(-)对映体比对映体混合物有更佳的医药性质。因此，本专利技术是有关(-)-5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并喹唑啉-7-甲胺和其医药上可接受的酸加成盐类。在下文中将上述的(-)对映体称为根据本专利技术的化合物。本专利技术的化合物通常以实际上纯的形式存在，即实际上无(+)对映体，例如含量低于5％重量/重量，优选低于2％重量/重量，并且以低于1％重量/重量的后一对映体最佳。在上文中所提及的医药上可接受的酸加成盐类意指含医药上无毒性的酸加成盐类形式，以可形成本专利技术的化合物。可将该碱性形式的化合物以适当的酸处理使该化合物转化成医药上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等类似的氢卤酸无机酸；或例如醋酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-胺基-水杨酸、棕榈酸和其类似有机酸类。酸加成一词亦包括本专利技术的化合物能形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的例子如水合物、乙醇化物和其类似物。下文中任何时候使用“本专利技术化合物”一词意指包括医药上可接受的酸加成盐类。根据本专利技术的(-)对映体可藉上述WO00/39082中所述分离其母对映体混合物来制备。可用传统的方法例如与适合的手性酸的反应来分离，例如以(+)-6-胺基青霉烷酸、右旋或左旋天门冬胺酸、(1S，3R)或(1R，3S)-樟脑酸、(1S)或(1R)-10-樟脑磺酸、苄酯基-左旋-脯胺酸、胆酸、去氢胆酸、去氧胆酸、(2S，3S)或(2R，3R)二苯甲酰基酒石酸、(2S，3S)或(2R，3R)二乙酰基酒石酸、(2S，3S)或(2R，3R)-酒石酸、(2S，3S)或(2R，3R)二甲苯酰基酒石酸、2，3∶4，6-二-邻-亚异丙基-2-酮基-左旋-古洛糖酸、(+)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸、(R)或(S)-4-(2-对氯苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-1，3，2二噁磷-2-氧化物、右旋-葡糖酸、右旋或左旋-谷胺酸、右旋-异抗坏血酸、(S)或(R)-2-羟丙酸、乳糖酸、右旋或左旋-苹果酸、(R)或(S)-扁桃酸、左旋-2-((4-甲氧苯基)磺酰基)-胺基戊二酸、左旋-2-((4-甲基苯基)磺酰基)-胺基戊二酸、(S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘醋酸、(S)-2-(苯基氨基甲酰氧基)-丙酸、(-)-3-蒎烷甲酸、(R)或(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸或(R)-四氢噻唑-4-羧酸。接着分离出最后形式的盐类，例如以选择结晶或分级结晶的方法并以碱从中释出所要的对映体。另外一种从母混合物分离所要的对映体的方法包括利用手性固定相的液态色层分离法。假若其为立体有择反应，此纯对映体形式也可源自于适当起始原料的相应的纯对映体形式。假若其为对映体有择反应，则此纯对映体形式也可源自于适当的外消旋起始原料。通过母对映体混合物和一些手性试剂如酸类或酰氯的一对映体反应而得到非对映异构体混合物，然后再以例如选择或分级结晶或以液态色层分离法将其分离为纯的非对映异构物。此适当的非对映立体异构体可裂成所要求的对映体。此母对映体混合物可根据上述WO00/39082的方法或以本文更特异性的方法制备。本专利技术的化合物和其医药上可接受的酸加成盐类具有有价值的医药性质，与其母对映体混合物比较，有明显的法尼基蛋白质转移酶(FPTase)抑制效果。因此，后一混合物的IC50法尼基蛋白质转移酶抑制活性为1.1nM，而(-)对映体的相应抑制活性则为0.7nM。本专利技术通过给予有效量的本专利技术化合物而提供一种抑制，包括转化细胞在内的细胞异常生长的方法。细胞异常生长意指细胞与正常调节机制无关的生长(例如失去接触抑制的功能)。此异常生长包括(1)表达活性拉司致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)拉司蛋白质被活化的肿瘤细胞造成其它基团的致癌突变；(3)其它增生性疾病的良性和恶性细胞发生异常拉司致癌基因活性。而且，有许多报告认为拉司致癌基因不仅通过直接作用于肿瘤细胞生长而影响生物体内肿瘤细胞的生长，亦会间接影响肿瘤细胞的生长，即通过助长诱导肿瘤的血管生成(Rak.J.等人，癌症的研究，55，4575～4580，1995年)。因此，医药上针对变异的拉司致癌基因在生物体内可抑制固态肿瘤的生长，其部份归因于抑制诱导肿瘤的血管生成。本专利技术还通过给予有效量的本专利技术化合物，例如需要治疗的哺乳类动物(更明确地说如人类)，而提供一种抑制肿瘤生长的方法。特别是，本专利技术提供一种通过给予有效量的本专利技术化合物来抑制表达活性拉司致癌基因的肿瘤生长。可被抑制的肿瘤的例子包括但不限于例如肺癌(例如腺癌以及包括非-小细胞肺癌)、胰脏癌(例如外分泌胰脏癌的胰脏癌)、结肠癌(例如结肠腺癌和结肠腺癌的结直肠癌)、类淋巴系的造血肿瘤(例如急性淋巴球白血病、B-细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴本文档来自技高网...

【技术保护点】
（－）－５－（３－氯苯基）－α－（４－氯苯基）－α－（１－甲基－１Ｈ－咪唑－５－基）四唑并［１，５－ａ］喹唑啉－７－甲胺化合物及其医药上可接受的酸加成盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MG韦内，PR安日博，DW恩德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]