噻吩并吡咯烷酮制造技术

本发明专利技术提供了式（Ｉ）取代的噻吩并［２，３－ｂ］吡咯烷－５－酮，其中Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［３］具有说明书中给出的含义。本发明专利技术化合物可用作细胞产生肿瘤坏死因子（ＴＮＦ－α）的抑制剂和抗增殖剂，并因此可用于治疗神经变性疾病、心血管疾病、癌症或炎性疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及二环含硫杂芳化合物。更具体来说，本专利技术涉及取代的噻吩并吡咯烷-5-酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物制剂。本专利技术还涉及用于制备上述化合物的中间体以及制备这样的化合物的方法。这些新的噻吩并吡咯烷酮抑制或调节细胞产生肿瘤坏死因子(TNF-α)。本专利技术化合物还抑制细胞增殖。这些化合物及其可药用盐可用作抗炎剂，可特别用于治疗类风湿性关节炎、神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、心血管疾病和癌症。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及治疗和/或控制上述疾病的方法。一方面，本专利技术涉及通式I的噻吩并吡咯烷酮及其可药用盐 其中R1代表含有一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子、并且其余环原子是碳的5元或6元单环芳环，所述环可以是苯并稠合的，并且所述单环或苯并稠合芳环可任选地被一个或多个选自下列的基团独立地取代低级烷基、低级烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基-低级烷基、任选地取代的芳基-低级烷氧基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、氰基、-C(O)R7、-(CH2)nCO2R8、或-(CH2)nCONR7R8；其中R7代表氢、环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、或低级烷基，所述低级烷基可任选地被环烷基、任选地取代的芳基或杂环基单取代；和R8代表氢、环烷基、杂环基或低级烷基，所述低级烷基可任选地被下列基团单取代环烷基、任选地取代的芳基、羟基、低级烷氧基、任选地取代的杂芳基、杂环基或羟基-低级烷氧基，或者，当R7和R8都连接在氮上时，R7和R8与它们所连接的氮原子一起代表5元或6元杂环，所述杂环任选地含有选自N、S和O的另外的杂原子，并任选地被低级烷基、低级烷氧基或羟基-低级烷基取代；n是0-3；R2是H；R3代表氢、-COR4、-CONR4R5、-CONHOR6、氰基、卤素、-CO2R5、-SO2NR4R5、-OR4、任选地被下列基团独立地取代的低级烷基环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、羟基、-CONR4R5或-CO2R5，或任选地被下列基团独立地取代的低级链烯基环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、羟基、-CONR4R5或-CO2R5，其中R4代表氢、环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、或低级烷基，所述低级烷基可任选地被环烷基、任选地取代的芳基或杂环基单取代；R5代表氢、环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、或低级烷基，所述低级烷基任选地被下列基团独立地取代-CONH2、环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳氧基、羟基、低级烷氧基、任选地取代的杂芳基、杂环基、羟基-低级烷氧基或-NR’R”，其中R’是氢或任选地被任选地取代的芳基取代的低级烷基，且R”是-COCH3、低级烷基或任选地取代的芳基；R6代表氢或杂环基；或者，当R4和R5都连接在氮上时，R4和R5与它们所连接的氮原子一起代表5元或6元杂环，所述杂环任选地含有选自N、S和O的另外的杂原子，并任选地在一个或多个碳和/或氮原子上被低级烷基、低级烷氧基或羟基-低级烷基独立地取代。根据取代基的性质，本专利技术化合物可具有一个或多个不对称碳原子。本专利技术包括所有这样的形式(例如对映体、非对映异构体)及其混合物，包括对映体混合物(外消旋体)、非对映异构体混合物和两种这样的混合物的混合物。本文所用术语“低级烷基”是指包含1-7、优选1-4个碳原子的饱和直链或支链烃，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等。术语“低级烷氧基”是指经由氧原子键合的如上所定义的低级烷基，低级烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。术语“低级链烯基”是指包含一个呈E或Z立体化学的双键的如上所定义的低级烷基，例如乙烯基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、2-乙烯基-丁基等。术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。术语“任选地取代的芳基”是指苯基或任选地部分饱和的萘基，所述基团未被取代或任选地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代卤素、低级烷氧基、卤代烷基、羟基、-COOR’(其中R’是H、低级烷基)、硝基、氨基、氨磺酰基、苯基或任选地被低级烷氧基或羟基单取代的低级烷基，特别是被卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、硝基、氨基或氨磺酰基取代。术语“部分饱和的萘基”是指加上一个或两个H2分子的萘基。部分饱和萘基的一个实例是1，2，3，4-四氢-1-萘基。术语“芳氧基”是指Ra-O-，其中Ra是如上所定义的任选地取代的芳基。术语“任选地取代的杂芳基”是指含有一个或多个，优选1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子，并且其余环原子是C的5或6元芳基，所述芳基任选地是苯并稠合的。所述杂芳基任选地在一个或多个、优选1或2个环原子上被下列基团独立地取代卤素、任选地被低级烷氧基或羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、羟基、-COOR’(其中R’是H、低级烷基)、硝基、氨基、氨磺酰基或任选地取代的芳基；特别是被卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、硝基、氨基或氨磺酰基取代。杂芳基的实例有吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基，和如果是苯并稠合的话，吲哚基、苯并呋喃基、或苯并咪唑基。取代的杂芳基的实例有5-甲基-3H-咪唑-4-基、1-甲基-2-吡咯基、3-甲氧基-1H-吡咯-2-基、3-苯基-1H-吡唑-4-基、3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基、3-甲基-1H-吡唑-4-基、5-(2-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基、2-乙氧基羰基-3-(2-乙氧基羰基-乙基)-4-乙氧基羰基甲基-吡咯-5-基或2-乙氧基羰基-3，4-二甲基-吡咯-5-基，和如果苯并稠合的话，5-甲氧基-1H-吲哚-3-基、6-甲基-1H-吲哚-2-基、6-氯-1H-苯并咪唑-2-基、5-氯-1H-苯并咪唑-2-基、6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基或6-氯-1H-苯并咪唑-2-基。除非另有说明，术语“杂环基”或“杂环”是指经由碳或氮环原子连接的具有3-7个、优选5或6个环原子的饱和或部分不饱和环状基团，其中有一个或多个，优选1、2或3个环原子是选自N、S、SO2和O的杂原子/基团，其余环原子是C。术语“部分不饱和环状基团”是指从其饱和形式除去一个或两个H2分子的环状基团。杂环基的实例是氮杂环丙烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢-1，1-二氧代-3-噻吩基。单独使用或者在“卤代烷基”中联合使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”是指其中有一个或多个、优选1或2个氢被一个或多个卤素原子替代的低级烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CCl3、-CH2CF3。术语“羟基-低级烷基”是指其中氢原子被羟基替代的如上所定义的低级烷基。这样的基团的实例有羟基甲基、3-羟基丙基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基或5-羟基-戊基。术语“羟基-低级烷氧基-”是指其中氢原子被羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物及其可药用盐＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］代表含有一个或多个独立地选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子、并且其余环原子是碳的５元或６元单环芳环，所述环可以是苯并稠合的，并且所述单环或苯并稠合芳环可任选地被一个或多个选自下列的基团独立地取代：低级烷基、低级烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基－低级烷基、任选地取代的芳基低级烷氧基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、氰基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］代表氢、环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、或低级烷基，所述低级烷基可任选地被环烷基、任选地取代的芳基或杂环基单取代，和Ｒ↑［８］代表氢、环烷基、杂环基或低级烷基，所述低级烷基可任选地被下列基团单取代：环烷基、任选地取代的芳基、羟基、低级烷氧基、任选地取代的杂芳基、杂环基或羟基－低级烷氧基，或者，当Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］都连接在氮上时，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与它们所连接的氮原子一起代表５元或６元杂环，所述杂环任选地含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的另外的杂原子，并任选地被低级烷基、低级烷氧基或羟基－低级烷基取代；ｎ是０－３；Ｒ↑［２］是Ｈ；Ｒ↑［３］代表氢、－ＣＯＲ↑［４］、－ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＣＯＮＨＯＲ↑［６］、氰基、卤素、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＯＲ↑［４］、任选地被下列基团独立地取代的低级烷基：环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、羟基、－ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］，或任选地被下列基团独立地取代的低级链烯基：环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、羟基、－ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［４］代表氢、环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、或低级烷基，所述低级烷基可任选地被环烷基、任选地取代的芳基或杂环基单取代；Ｒ↑［５］代表氢、环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、杂环基、或低级烷基，所述低级烷基任选地被下列基团独立地取代：－ＣＯＮＨ↓［２］、环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳氧基、羟基、低级烷氧基、任选地取代的杂芳基、杂环基、羟基－低级烷氧基或－ＮＲ’Ｒ”，其中Ｒ’是氢或任选地被任选地取代的芳基取代的低级烷基，且Ｒ”是－ＣＯＣＨ↓［３］、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德里安利亚姆吉尔，威廉哈里斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]