含有2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的肠溶包衣微粒制剂制造技术

本发明专利技术提供了具有粒径３５０－８４０μｍ的稳定肠溶包衣微粒，其制备是通过将活性成分２－［（４－甲氧基－３－甲基）－２－吡啶基］甲基亚磺酰基－５－（１Ｈ－吡咯－１－基）－１Ｈ－苯并咪唑、作为稳定剂的碱性化合物以及可药用的添加剂混合，先用成膜材料对该混合物进行第一次包衣，制得微粒，然后再用肠溶包衣材料对该微粒进行第二次包衣，本发明专利技术还提供了含有该稳定肠溶包衣微粒的口服给药制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有2-甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑(其后被称为IY-81149)作为活性成分的肠溶包衣微粒，以及含有其的口服制剂，其中IY-81149通过不可逆地抑制与胃酸分泌有关的质子泵，具有有效抑制胃酸分泌的活性。本专利技术的目的是提供一种含有IY-81149的稳定肠溶包衣微粒，以及含有其的口服制剂。
技术介绍
按照本专利技术地肠溶包衣微粒的活性成分2-甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑是本专利技术者研制的一种新化合物，其已在包括韩国、日本、美国等国在内的27个国家申请产品专利，其中在一些国家已被批准。该化合物通过不可逆地抑制质子泵而具有良好的抗溃疡作用，但是尽管它在碱性条件下稳定，但在酸性条件下很不稳定。即IY-81149在pH7.6或更高的碱性条件下非常稳定，但是它在酸性条件下(大约pH4.0)半衰期为40分钟或更低，而在中性条件下(pH7.0)其半衰期为35小时。使酸不稳定物质稳定的常规方法是产生碱性环境以及阻止外界湿气进入。但是本专利技术者发现通过仅仅将本专利技术的酸不稳定活性成分和碱性化合物混合，很难获得所需的稳定效果。因此，本专利技术者进行了深入的研究以建立能够使IY-81149稳定的方法。结果，本专利技术者发现如果通过将IY-81149与作为稳定剂的碱性化合物混合，将该混合物用成膜材料包衣制得微粒，然后再将该微粒用肠溶包衣材料包衣，制备出粒径350-840μm的肠溶包衣微粒形式的IY-81149，可以防止IY-81149的失活，可以最大限度地获得长期稳定性。并且，本专利技术者通过实验室测试发现在已知的有机或无机碱性化合物中某些化合物特别适合于稳定IY-81149，通过它们已制备出最稳定的IY-81149肠溶包衣微粒。专利技术公开本专利技术提供了具有粒径350-840μm的稳定肠溶包衣微粒，其制备是通过将活性成分2-甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑、作为稳定剂的碱性化合物以及可药用的添加剂混合，先用成膜材料对该混合物进行第一次包衣，制得微粒，然后再用肠溶包衣材料对该微粒进行第二次包衣，本专利技术还提供了含有该微粒的口服制剂。专利技术详述可以用于按照本专利技术的肠溶包衣微粒的碱性化合物选自氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化铝、精氨酸、组氨酸和赖氨酸、以及它们的组合。这些稳定剂通过维持环境pH在7-13以使IY-81149稳定。但是，它们对稳定性的贡献根据它们溶解性、碱性反应效率、与活性成分相容性等的不同而不同。例如，已发现与其它稳定剂相比，氢氧化镁对本专利技术的活性成分表现出优越的稳定效果(参见测试实施例1和2)。作为稳定剂的碱性化合物的摩尔用量为IY-81149的0.2-7.0倍，优选0.5-6.5倍。尽管按照稳定剂种类的不同有些区别，当摩尔比小于0.2倍时其稳定效果是微不足道的，当摩尔比大于7.0倍时稳定剂的吸湿性增加，可能会影响制剂的制备。用于按照本专利技术的肠溶包衣微粒的可药用的添加剂包括常规的赋型剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、甜味剂、调味剂等。用于第一次包衣的成膜材料为能形成水溶性包衣层的水溶性聚合物，优选选自羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，海藻酸钠，以及它们的组合。成膜材料用量优选为含有IY-81149的混合物重量的0.50-30％重量，更优选1.0-20％重量。用于第一次包衣的成膜材料以溶解在一定量的纯水或乙醇中的形式应用。第一次包衣的操作可以通过应用常规的制粒机、CF-制粒机、流化床制粒机进行。然后将第一次包衣的微粒用肠溶包衣材料进行第二次包衣，以获得耐酸性。用于第二次包衣的肠溶包衣材料优选选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)，乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)，丙烯酸酯聚合物(EudragitTM或KollicoatTM)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)，及其组合。相对于含有IY-81149的裸片的重量，肠溶包衣材料的用量优选为含IY-81149的微粒总重量的1.0-60％重量，更优选为10-40％重量。在第二次包衣中使用的肠溶包衣材料是以溶解在一定量的纯水、乙醇、丙酮、二氯甲烷、和乙酸乙酯，及其组合中的形式使用的。第二次包衣的操作可以通过应用流化床制粒机进行。在第二包衣层中使用的肠溶包衣材料由强酸性化合物构成，该强酸性化合物可防止酸性条件下不稳定的含有IY-81149的微粒在胃酸作用下降解。在采用成膜材料的第一次包衣中和采用肠溶包衣材料的第二次包衣中，优选使用增塑剂来增强成膜效能和防止包衣层开裂。该增塑剂优选选自聚乙二醇，丙二醇，十六烷醇，甘油脂肪酸酯(MyvacetTM)，聚二甲基硅氧烷，邻苯二甲酸二乙酯，甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯，及其组合。相对于第一或第二包衣材料的重量，增塑剂的用量优选为1.0-40％重量，更优选为5-30％重量。按照本专利技术的微粒可以制成口服剂型如颗粒剂、胶囊剂和片剂。通过将肠溶包衣微粒与赋型剂、润滑剂等混合，然后将该混合物填充到铝箔包装中，可以将按照本专利技术的肠溶包衣微粒制成颗粒剂，通过将该混合物填充到胶囊壳中可以制成胶囊剂，通过将该微粒压片可以制成片剂。当按照本专利技术的肠溶包衣微粒给患者服用时，剂量根据患者的需要和要治疗疾病的严重程度而改变，本领域普通技术人员应该知道在一定条件下如何确定其剂量。按照本专利技术的微粒中活性成分的单位剂量为5-20毫克，优选5-10毫克。本专利技术将用下面的实施例进行更具体的说明。然而，应该理解这些实施例是用来举例说明的，而不是以任何方式对本专利技术的范围进行限制。实施例1-10含有IY-81149微粒的制备将特别适于稳定本专利技术微粒中的活性组分IY-81149的Mg(OH)2，Na2HPO4，NaHCO3，精氨酸等与本专利技术活性成分按1∶2的摩尔比进行混合，向该混合物中加入作为赋形剂的微晶纤维素，将得到的混合物通过常规的制粒机、CF-制粒机、流化床制粒机，应用其中第一成膜材料和增塑剂溶解在适当溶剂中的溶液进行制粒，得到微粒。将这些微粒通过流化床制粒机，应用其中第二次肠溶包衣材料和增塑剂溶解在适当溶剂中的另一种溶液进行包衣，得到肠溶包衣微粒。按照与上述方法相同的方式制备不包括稳定剂的对照，用于含IY-81149的肠溶包衣微粒的稳定性实验。实施例1IY-81149 10.0mg氢氧化镁 3.2mg微晶纤维素126.8mg羟丙基甲基纤维素2910 7.5mg聚乙二醇6000 1.5mg羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 40.0mg十六烷醇 4.0mgMyvacetTM4.0mg纯化水适量乙醇 适量丙酮 适量将IY-81149与氢氧化镁和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000溶解在纯化水和乙醇的混合溶剂中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种粒径为３５０－８４０μｍ的稳定的肠溶包衣微粒，其特征在于采用如下方法制备：通过将活性成分２－［（４－甲氧基－３－甲基）－２－吡啶基］甲基亚磺酰基－５－（１Ｈ－吡咯－１－基）－１Ｈ－苯并咪唑、作为稳定剂的碱性化合物以及可药用的添加剂混合，先用成膜材料对所述混合物进行第一次包衣，制得微粒，然后再用肠溶包衣材料对所述微粒进行第二次包衣。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：金东渊，朴东雨，李荣才，
申请(专利权)人：一洋药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]