新颖的二氢吲哚化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中：Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，Ｒ＃＋［３］代表氢原子，或者Ｒ＃＋［１］代表氢原子，Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［３］一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代。本发明专利技术还涉及药物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有5-HT2C拮抗剂性质的新颖的二氢吲哚化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。5-HT2C受体对多巴胺能与去甲肾上腺素能传递发挥抑制性调节作用(Neuropharmacology(神经药理学)，1997，第36期，第609页；J.Psychopharmacol.(精神药理学杂志)，2000，14(2)，第114-138页)。5-HT2C拮抗剂因而被认为可用于治疗中枢神经系统(CNS)的各种病变。可以并非完全穷尽地提到障碍如焦虑(Br.J.Pharmacol.(英国药理学杂志)，1996，第117期，第427页)、抑郁(Pharmacol.Biochem.Behav.(药理学生物化学行为)，1988，第29期，第819-820页)、冲动性障碍(Biol.Psych.(生物精神学)，1993，第33期，第3-14页)、性功能障碍(J.Pharmacol.(药理学杂志)，1997，第11期，第72页)、帕金森氏病(Drug News Perspect.(医药新知前景)，1999，第12期，第477页)、偏头痛(Life Sci.(生命科学)，1994，第54期，第641-644页)、认知性障碍(Neurosci.Biobehav.Rev.(神经科学生物行为评论)，1999，第23期，第1111-1125页)、睡眠障碍(Neuropharmacology，1994，第33卷，(3/4)，第467-471页)、精神分裂症(Neurosci.Lett.(神经科学通讯)，1996，第181期，第65页)和食欲障碍如食欲过盛和食欲缺乏(British J.Pharmacol.，1998，第123期，第1707-1715页)。本专利技术涉及新颖的二氢吲哚化合物，它们不同于专利申请WO95/29177和WO 97/48699的化合物，不同之处不仅在于在二氢吲哚的3-吡啶基氨基羰基上不存在吡啶氧基取代基，而且尤其在于存在与二氢吲哚基稠合的苯并基团。惊人的是，这些结构性变化使本专利技术化合物的药理活性明显优于专利申请WO 95/29177和WO 97/48699的化合物。尤其已发现本专利技术的化合物通过口服途径非常有活性。因此，苯并二氢吲哚基团在本专利技术化合物中的使用可使药理性质显著改善。更具体地，本专利技术涉及式(I)化合物 其中R1和R2一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，R3代表氢原子，或者R1代表氢原子，R2和R3一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，还涉及它们的对映体和非对映体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，应理解的是-术语“烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃链，-术语“烷氧基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烷基-氧基。在药学上可接受的酸中，可以提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。在药学上可接受的碱中，可以提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。优选的本专利技术化合物是这样的化合物，其中R1和R2一起构成苯并环，该苯并环是未取代的或者被选自甲氧基和氰基的基团取代，R3代表氢原子。在优选的本专利技术化合物中，更尤其可以提到N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并吲哚-3-甲酰胺、7-甲氧基-N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并吲哚-3-甲酰胺、6-氰基-N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并吲哚-3-甲酰胺和N-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-苯并吲哚-1-甲酰胺。本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(II)的苯并吲哚作为原料 其中R1、R2和R3如式(I)所定义，在加热作用下，使式(II)化合物与式(III)化合物缩合 其中Y代表基团-N＝C＝O或-C(O)-N3，得到式(I)化合物，-如果必要的话，可以按照常规纯化技术将其纯化，-如果需要的话，通过常规分离技术将其分离为它的异构体—非对映体和对映体，-如果需要的话，将其转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐，应理解的是，式(II)的二氢吲哚按照已知工艺制备，例如从对应的硝基萘乙腈化合物开始。本专利技术还涉及药物组合物，单独包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物或包含该化合物与一种或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体的组合。在本专利技术的药物组合物中，尤其可以提到适合于口服、肠胃外、鼻或透皮给药的那些，尤其是片剂或糖锭剂、舌下片、明胶胶囊剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂等。有用的剂量因患者的年龄与体重、疾病的属性与严重性和给药途径而异，给药途径可以是口服、鼻、直肠或肠胃外给药。单位剂量一般为每24小时0.05mg至500mg，分1至3次给药。下列实施例阐述本专利技术，但不限制本专利技术。所述化合物的结构已用常规分光镜技术和光谱测定技术进行了测定。所用原料是已知产物或者按照已知工艺制备。制备例1步骤A(2-硝基-1-萘基)乙腈制备53.5g(0.477mol)叔丁醇钾的400ml二甲基甲酰胺溶液。冷却所得溶液至-10℃，在约1小时内向其中加入40g 4-氯苯氧基乙腈(0.24mol)与37g 2-硝基萘(0.213mol)的200ml二甲基甲酰胺溶液。在-5℃下2小时后，将混合物倒入含有1升浓盐酸的4升水中，含水相用3×500ml二氯甲烷萃取。有机相用300ml水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发除去溶剂。得到65g产物，将这65g产物从环己烷/乙酸乙酯(50/50)中重结晶。步骤B3H-苯并吲哚在室温和4巴的氢气下，将溶于630ml含有10％水和6.3ml纯乙酸的乙醇中的33g(2-硝基-1-萘基)乙腈(0.155mol)用19g 10％披钯碳氢化。吸收停止后，滤出催化剂，在真空中浓缩溶剂，然后将残余物溶于250ml二氯甲烷中；有机相用100ml 0.1N氢氧化钾溶液洗涤，然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，洗脱剂是环己烷/乙酸乙酯(80/20)。步骤C2，3-二氢-1H-苯并吲哚将10g(0.06mol)前步制备的化合物溶于50ml四氢呋喃中。在0℃下向所得溶液依次加入120ml硼烷/THF配合物的1M四氢呋喃溶液和120ml三氟乙酸。30分钟后，在0℃下加入6ml水，搅拌15分钟，然后浓缩混合物至干。将残余物溶于200ml二氯甲烷中，用200ml 1N氢氧化钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。制备例22，3-二氢-1H-苯并吲哚用于还原1H-苯并吲哚的实验方案与制备例1步骤C相同。原料1H-苯并吲哚的合成已经描述在文献中(Tetrahedron(四面体)，第49卷，第33期，第7353页(1993)；Heterocycles(杂环)，第24卷，第7期，第1845页(1986))。制备例32，3-二氢-1H-苯并吲哚-6-甲腈步骤AN-(5-氰基-2-萘基)乙酰胺向冷却至0℃的25g N-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酰胺中接连地加入70ml纯三甲代甲硅烷基氰，然后加入30g二氯二氰基醌本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代， Ｒ↑［３］代表氢原子， 或者 Ｒ↑［１］代表氢原子，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代， 它们的对映体和非对映体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，应理解的是： －术语“烷基”表示含有１至６个碳原子的直链或支链烃链， －术语“烷氧基”表示含有１至６个碳原子的直链或支链烷基－氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G拉维埃勒，O穆勒，M米兰，A戈贝尔，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]