抗肿瘤作用增效剂制造技术

当与抗肿瘤剂同时使用时，一种具有Ｒｈｏ激酶抑制剂活性的化合物，如（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（４－吡啶基）－４－（１－氨基乙基）苯甲酰胺增强所述抗肿瘤剂的抗肿瘤作用并用作抗肿瘤作用增效剂。具体地说，一种与抗肿瘤剂联合应用的具有Ｒｈｏ激酶抑制剂活性的化合物可减少所述抗肿瘤剂的剂量，因此可提供足够的作用和／或减少副作用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以具有Rho激酶抑制剂活性的化合物作为活性组分的抗肿瘤作用增效剂，它增强抗肿瘤剂的抗肿瘤作用。
技术介绍
恶性肿瘤的治疗可采取外科手术治疗、化学治疗、放射性治疗等方法。当然，近年来由于化学治疗中所使用药物的开发、先进的外科手术技术等，所述治疗方法也得到了改善。抗肿瘤剂的给药方法可采取单一给药方法(连续、间歇、短期内大剂量)、多种药物联合给药方法、与手术放射性治疗结合的给药方法、局部给药方法(肿瘤灌注方法、动脉内给药方法、体腔内给药方法)、全身给药方法等。抗肿瘤剂的给药方法依赖于原发肿瘤的位置、对药物的敏感性、有没有转移、抗肿瘤剂的作用机理等并且已经考虑到针对各种癌采取各自不同的复合治疗方法。然而，通常，用抗肿瘤剂治疗恶性肿瘤的副作用问题是不可避免的。例如，骨髓毒性如造血干细胞减少、骨髓发育不全等，由烷化剂引起的胃肠道毒性等，由抗代谢物引起的骨髓毒性、胃肠道毒性、肝病等，由抗癌剂抗生素引起的心毒性、血毒性、肺毒性(肺纤维化)等，由植物来源的抗癌剂引起的神经毒性、骨髓毒性等，由铂配位化合物引起的肾病、胃肠道毒性等(尤其，使用顺铂的肾毒性是令人担心的，可通过摄取大量水以减少对肾脏的损伤来处理)是有代表性的副作用。当发生急性副作用如剧烈的恶心呕吐、腹泻、过敏反应、胃炎、发烧(40℃或40℃以上)、心动过速性心律失常和低血压时，减少抗肿瘤剂的剂量或中断给药。当出现慢性副作用和/或器官疾病如骨髓病、严重的感染性疾病、肝病、血纤维蛋白原过少、肺中异常发现物、心衰指症、肾病和神经症状时，彻底停止给予抗肿瘤剂。如上所述，这些副作用是限制抗肿瘤剂剂量的因素并形成严重的结果，不管所述抗肿瘤剂提供的作用如何，因为副作用不得不减少剂量和中断药物治疗。尽管利用抗肿瘤剂来治疗恶性肿瘤是目前使用的一种治疗方法，但现存抗肿瘤剂的联合应用通常引起副作用如骨髓抑制作用增强等。因此，需要严格地注意剂量，如减少剂量同时不断地监测病人的情况等。因为出现需要特别小心处理的副作用，如由环磷酰胺或异环磷酰胺和喷司他丁的组合引起心脏毒性，由氟尿嘧啶和索立夫定(Sorivudine)(抗病毒剂)的组合引起的骨髓病，由长春花生物碱类药物和铂配位化合物的组合引起的神经疾病和由长春花生物碱和丝裂霉素C的组合引起的呼吸道疾病，所有特定抗肿瘤剂的组合也存在单独给药时出现的副作用问题。为了增强抗肿瘤作用和减少副作用，近年来已尝试在给予抗肿瘤剂前、后和给药过程中给予不同的对抗肿瘤剂有作用的药物(例如氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶和胸苷，组合用药(UFT))替加氟和尿嘧啶，在给予氟尿嘧啶前给予甲氨蝶呤等)。然而，这些尝试尚未提供足够的对恶性肿瘤的治疗作用。相反，已阐明，当接收到来自各种细胞膜受体的信号时，Rho被激活，并且被激活的Rho通过作为各种细胞现象如平滑肌收缩、细胞能动性、细胞粘连、细胞的形态学改变、细胞生长等分子开关的肌动球蛋白系统起作用。而且，正在阐明存在于通过Rho进行信号转换途径下游中的Rho激酶在上述Rho产生的应答细胞现象中发挥的重要作用。另外，最近已报道了后述提到的具有Rho激酶抑制剂活性的式(I)化合物(WO98/06433)。也报道，异喹啉磺胺衍生物和异喹啉衍生物显示Rho激酶抑制剂活性(WO98/06433和Naunyn-Schmiedeberg’sArchives of Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)。而且已报道，利尿酸，某些乙烯基苯衍生物如4-肉桂酸等和肉桂酸衍生物具有Rho激酶抑制剂活性(WO00/57914，JP-A-2000-44513)。具有Rho激酶抑制剂活性化合物的药学应用公开于WO98/06433，并被描述广泛地用作高血压治疗剂、心绞痛治疗剂、脑血管痉挛抑制剂、哮喘治疗剂、外周循环障碍治疗剂、早产预防药、动脉硬化治疗剂、抗癌药、抗炎药、免疫抑制剂、自身免疫性疾病治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松症治疗剂、视网膜病治疗剂、大脑功能改善剂、避孕药和胃肠道感染预防药。此外，已知式(I)化合物可用作循环器官，如冠状动脉、脑动脉、肾动脉、外周动脉等疾病的预防剂或治疗剂(例如，高血压治疗剂、心绞痛治疗剂、肾脏和外周循环疾病治疗剂、脑血管收缩抑制剂等)，该化合物的作用是有效的和持久的，并且也可用作哮喘治疗剂(JP-A-62-89679，JP-A-3-218356，JP-A-4-27 3821，JP-A-5-194401，JP-A-6-41080和WO95/28387)。已知上述WO98/06433中描述的异喹啉磺胺衍生物是有效的血管舒张药、高血压治疗剂、脑功能改善剂、抗哮喘药、心脏保护剂、血小板聚集抑制剂、神经病学表现治疗剂、抗炎药、预防和治疗粘制性过高综合症的药物、青光眼治疗剂、减张力剂、脑血栓形成引起的运动麻痹改善剂、预防和治疗病毒感染的药物和转录控制因子抑制剂(JP-A-57-200366，JP-A-61-227581，JP-A-2-256617，JP-A-4-264030，JP-A-6-56668，JP-A-6-80569，JP-A-6-293643，JP-A-7-41424，JP-A-7-277979，WO97/23222，JP-A-9-227381，JP-A-10-45598和JP-A-10-87491)。而且，已知上述出版物(Naunyn-Schmiedeberg’s Achives ofPharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)中所描述的异喹啉衍生物用作预防或治疗由血管痉挛引起的脑组织病的药物(WO97/28130)。如上所述，已知在肿瘤形成和在诱导肿瘤细胞浸润和转移中涉及Rho和Rho激酶，具有Rho激酶抑制剂活性的化合物用作抗肿瘤药物。然而，尚未报道具有Rho激酶抑制剂活性的化合物增强不同抗肿瘤药物的抗肿瘤作用。专利技术公开本专利技术的目标是解决上述问题并且其目的是提供能够增强抗肿瘤剂的抗肿瘤作用、能够与抗肿瘤剂联合应用、能够减少剂量、能够提供足够的作用和/或减少副作用的抗肿瘤作用增效剂。作为尝试解决上述问题的深入细致研究的结果，本专利技术发现，具有Rho激酶抑制剂活性的化合物增强抗肿瘤剂的抗肿瘤作用并且可用作抗肿瘤作用增效剂，在此基础上完成了本专利技术。因此，当与抗肿瘤剂联合应用时，本专利技术具有Rho激酶抑制剂活性的化合物可减少抗肿瘤剂的剂量并且可提供足够的作用和/或减少副作用。因此，本专利技术提供(1)、一种含有具有Rho激酶抑制剂活性的化合物作为活性组分的抗肿瘤作用增效剂，它增强抗肿瘤剂的抗肿瘤作用。(2)、上述(1)抗肿瘤作用增效剂，其中具有Rho激酶抑制剂活性的化合物是下列式(I)酰胺化合物、其异构体和/或其可药用酸加成盐。 其中Ra是下列式(a)、(b)或(c)基团 在式(a)和(b)中，R为氢、烷基或环上不具有或具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，或式(d)基团 其中 R6为氢、烷基或式-NR8R9，其中R8和R9是相同的或不同的并且各为氢、烷基、芳烷基或苯基，R7为氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R6和R7一起形成杂环的基团，在该杂环中不含有或进一步含有氧原子、硫原子或未取代的或取代的氮原子，R1为氢、烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有具有Ｒｈｏ激酶抑制剂活性的化合物作为活性组分的抗肿瘤作用增效剂，它增强抗肿瘤剂的抗肿瘤作用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：藤井明启，田中宽，大真希夫，川口贵史，尾下浩一，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]