一种治疗慢性肾炎的药物及其生产工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗慢性肾炎的中成药物，即从单味中药山茱萸中提取总苷有效部位，加以辅料制成剂型。具体涉及一种以山茱萸总苷有效部位为主要成份治疗慢性肾炎的药物及其提取、制剂和监控的方法，以及该药的毒理、药效和临床试验结果。药物的生产工艺包括山茱萸的粉碎、７０％乙醇浸泡和回流提取、大孔树脂富集总苷、真空干燥和制剂即得成品。用毛细管电泳山茱萸指纹图谱监控山茱萸总苷的提取、制剂和成品等生产过程。动物实验和药效实验表明，该药毒性低，对慢性肾炎模型动物有显著治疗作用；临床观察表明该药对治疗慢性肾炎具有明显疗效，临床症状有效率达９０％，未见毒副反应。本发明专利技术具有明显的社会效益和经济效益。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及山茱萸总苷为主要成份的药物治疗慢性肾炎及其生产工艺，具体涉及一种治疗慢性肾炎的中成药。二.
技术介绍
慢性肾小球肾炎系指各种原因引起的不同病理类型的双侧肾小球弥漫性或局灶性炎症改变，临床起病隐匿，病程冗长，病情发展缓慢的一组原发性肾小球疾病的总称。多数学者认为该病可能是由于各种细菌、病毒或原虫等感染通过免疫机制、炎症介质因子及非免疫机制等引起的。该病发病机理可概括为循环免疫复合物沉积、原位免疫复合物形成、细胞免疫和肾小球损伤、炎症介质和细胞因子的作用等。基本的治疗方案为1)一般治疗如卧床休息，限制食盐摄入，调节饮食等；2)激素、免疫抑制剂治疗等；3)对氮质血症处理。现临床上采用的药物主要是激素类、环磷酰胺、雷公藤多苷等，这些药物长期使用均产生严重的毒副作用，一些患者因禁忌症不能应用这些药物。因此，研制安全、有效地治疗慢性肾炎的天然中药具有其重要的社会和经济价值。山茱萸(Cornus officinalis Sieb.et Zucc.)，别名蜀枣、鼠矢、鸡足、山萸肉、实枣儿、枣皮和萸肉等，是中药常用名贵药材之一。我国浙江、河南、山东、安徽、江苏、山西、陕西、四川等地均有分布和栽培。山茱萸其味酸、涩，性微温，归肝肾经，有补益肝肾、涩精固脱的功效。主治眩晕耳鸣、腰膝酸痛、阳痿遗精、遗尿尿频、崩漏带下、大汗虚脱、内热消渴。山茱萸药用最早记载见于《神农本草经》，列为中品；《中华人民共和国药典》(2000年版)亦有收载。陈可冀等主编的《新编抗衰老中药学》和周金黄等主编的《中药药理与临床研究进展》中已对山茱萸的中药学进行了详尽阐述。山茱萸在临床上常与其它中药配伍成复方。现代药理学研究表明，山茱萸具有调节免疫、抗菌、抗休克、抑制血小板聚集、抗糖尿病、抗肝损害等作用，临床效果好，且安全、毒副作用低。赵世萍等(中日友好医院学报，1996，10(4)，294-298)较早研究了山茱萸总甙的体内抗炎免疫抑制作用；赵武述等(中华微生物学和免疫学杂志，1995，15(5)，325-327)研究了山茱萸总甙对小鼠体内免疫和对移植心脏存活的影响；郭丽丽等(中国免疫学杂志，2002，18(3)，197-199)初步研究了山茱萸总苷抗类风湿关节炎的免疫作用机理；李建民等(上海免疫学杂志，2001，21(5)，298-299)报道了山茱萸总甙对HUVEC表达α4和β7整合素影响，认为抑制血管内皮细胞表达α4和β7整合素可能是山茱萸总苷主要抗炎和免疫抑制机制之一；丁丛礼等(中国专利数据库，CN1310011)公告了一种治疗免疫性疾病红斑狼疮所造成肾损的药物，其中由牡丹皮、黄芪、山茱萸等16味药组成。赵世萍等(CN_1148968)介绍一种具有免疫抑制作用和抗炎作用的山茱萸提取物的提取工艺，使用极性或非极性大孔吸附树脂、乙醇洗脱、真空干燥。但未提及所提取成分是山茱萸总苷，而且，该专利采用的大孔吸附树脂分离的样品是山茱萸的水煎提取物。目前，山茱萸总苷做为主要成份的药物治疗慢性肾炎及其生产工艺和经济快捷的质量监测研究还未见报道。本专利技术的另一目的是提供一种山茱萸总苷做为主要成份的药物治疗慢性肾炎的生产工艺。实现本专利技术目的的技术方案包括以下几个步骤1)提取山茱萸总苷有效部位；2)制剂；3)山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控；4)毒理和药效；5)临床观察。a.提取山茱萸总苷有效部位1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡6-12小时，加热65℃～75℃回流提取2～4小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2～4小时，滤过，合并两次提取液；3).减压回收溶剂，在温度45℃～60℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.05～1.10(60℃)；4).将浓缩液低温静置(4～10℃)24小时，取上清液，过大孔树脂D101，柱子的直径40cm和高度200cm，先用5～7倍量纯水冲洗，洗脱液流速20～25ml/min，水洗液弃除，改用10～30％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，收集50％～80％乙醇洗脱液；用本专利技术给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控洗脱过程的个各步骤。5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。b.制剂用山茱萸总苷60～90份、黄糊精(或其它赋形剂)10～40份混合搅拌均匀，分装在胶囊中或制成片剂或制成药学上可以接受的任何剂型。c.山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控山茱萸醇提物化学特征指纹图谱的毛细管区带电泳(CZE)优化条件是未涂层弹性融硅毛细管54cm(内径50μm，有效分离长度50cm)；50mM硼砂缓冲液，pH9.5；压力进样5psi×sec，操作电压22kV(+)→(-)，柱上200nm紫外检测，30℃柱温。毛细管胶束电动色谱(MECC)的优化条件30mM SDS，50mM硼砂缓冲液，pH9.5，其它条件同CZE。d.毒理和药效1).毒理急性毒性实验研究表明，以4份山茱萸总苷有效部位和3份黄糊精制剂给小鼠灌胃，测定最大耐受量，LD50＞30g/kg(以山茱萸生药量计)，说明该药毒性较小。2).药效本专利技术基于慢性肾小球肾炎的免疫学发病机制以及山茱萸总甙做为免疫抑制剂的病理药理研究结论，可首先从理论上推断山茱萸总甙对慢性肾小球肾炎具有良好的疗效，这是本专利技术的理论基础。山茱萸总苷对大鼠Heymann肾炎模型的作用研究。按文献(张静波等，中华肾脏病杂志，1999，15(3)，158-161)复制大鼠Heymann肾小球肾炎模型，将模型动物随机分为模型组、山茱萸总苷组、阳性对照组(选用地塞米松，0.1mg/kg)，另设空白对照组，每组动物不少于15只。灌胃给药15天，按每天给药的频度或药物浓度确定剂量。观察指标包括定性定量尿蛋白、血肌酐及血尿素氮、免疫球蛋白及补体和病理学检查等。按t显著性检验处理数据，结果表明山茱萸总苷制剂可降低模型动物的血清肌酐含量和24小时尿蛋白量以及减轻肾小球病变程度。实验观察山茱萸总苷对小鼠IgA肾炎的治疗作用。按文献(莫容等，中华肾脏病杂志，1989，5(2)，123-127)用右旋糖酐(Dextran)作为抗原，诱发小鼠IgA肾炎，用药进行实验性治疗，观察尿蛋白含量、血清尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)的含量。取肾脏进行肉眼观察及病理组织学检查发现，小鼠注射抗原后，出现蛋白尿，血清BUN升高。用山茱萸总苷治疗后，对小鼠体重有降低趋势，可能与模型小鼠水肿轻有关，并能显著降低尿蛋白(P＜0.01)；山茱萸总苷10g/kg组能明显降低血液中BUN的含量(P＜0.05)；山茱萸总苷对Dextran造成的肾小球病变有一定的缓解作用。e.临床观察以山茱萸总苷为主要成份的药物(胶囊剂)用于治疗慢性肾炎，初步临床观察50例。按慢性肾炎诊断标准(中药新药临床研究指导原则，2002年版)遴选病例，其中普通型(30例)、高血压型(10例)、急性发作型(10例)。连续口服3个月，每日3次，每次4粒(每粒相当于2g山茱萸生药的量)，以尿蛋白、肾功能、水肿、高血压等为疗效观察指标。结果显示，总有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以山茱萸总苷为主要成份的药物，包括以下几个步骤：１）提取山茱萸总苷有效部位；２）制剂；３）山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控；４）毒理和药效；５）临床观察，其特征在于该药物中含有山茱萸总苷有效部位６０～９０份，赋形剂１０～４０份。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁恒，黄黎明，王政军，于振秦，马国营，蒋迎道，赵永席，张利赟，
申请(专利权)人：陕西汉江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：61[中国|陕西]