一种罗红霉素注射剂制造技术

本发明专利技术公开了一种罗红霉素注射剂，特别是罗红霉素水溶性盐如：盐酸罗红霉素、酒石酸罗红霉素、乳糖酸罗红霉素的注射用无菌粉末和溶液型注射液，本发明专利技术还提供了制备罗红霉素水溶性盐的注射用无菌粉末和溶液型注射液的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了一种罗红霉素注射剂，特别是罗红霉素水溶性盐的注射用无菌粉末和溶液型注射液，本专利技术还提供了制备罗红霉素水溶性盐的注射用无菌粉末和溶液型注射液的方法。单剂口服罗红霉素150mg后约2小时血药达峰浓度，为6.6-7.9mg/L，进食可使生物利用度下降约一半。扁桃体、鼻窦、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道组织中的药物浓度均可达有效治疗水平。其蛋白结合率在血浓度2.5mg/L时为96％。以原型及5个代谢物形式从体内排出，7.4％自尿液排出。血消除T1/2为8.4-15.5小时。据文献报道，罗红霉素口服给药时，经胃肠吸收的药物只占投药量的50％，其余部分都被排出体外，造成很大浪费。罗红霉素由于不溶解于水，没有被制成注射剂。我们研究发现盐酸、酒石酸及乳糖酸与罗红霉素反应生成相应的盐后可显著改善罗红霉素水溶性差的缺点，从而适用于制成注射剂型。本专利技术的注射剂，活性成分为罗红霉素水溶性盐，优选的是盐酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐。本专利技术的注射剂，含有有效量的罗红霉素水溶性盐，有效量的罗红霉素水溶性盐相当于罗红霉素50-500mg，其余为可用于注射剂的药物可接受的载体。本专利技术提供的罗红霉素水溶性盐的注射剂可以是无菌粉未剂型或溶液剂型。其中溶液型注射液为罗红霉素水溶性盐与水形成的水溶液制得，该溶液剂中还可以含有助溶剂、PH调节剂等添加剂；注射用无菌粉未的制备可以是溶媒结晶法和冻干法，冻干粉是由溶液型注射液经冷冻干燥而得。本专利技术的注射剂，可含有助溶剂、PH调节剂、溶剂，助溶剂可以是聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐温-80、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮，PH调节剂可以是磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、马来酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠，溶剂可以是注射用水，溶液的PH值为4.0-7.5，优选的是5.0-7.0。更优选的是5.5-6.5。与已有的技术相比，本专利技术的优点是药物水溶好性；制成注射剂后，经稳定性试验考察发现其稳定性好；注射后可快速达到抑菌浓度，从而迅速发挥治疗作用，且静脉滴注使用时不易产生静脉炎以及其他不良反应，而且本专利技术的制备工艺相对简单，易于工业生产。所以本专利技术在起效快、成本低两方面有着很大的优势，本专利技术的注射剂对于敏感菌严重感染或不能口服或不宜口服的患者有十分重要的意义。以下通过实验数据说明本专利技术的有益效果实验例1罗红霉素、盐酸罗红霉素、酒石酸罗红霉素及乳糖酸罗红霉素水溶性表1、罗红霉素、盐酸罗红霉素、酒石酸罗红霉素及乳糖酸罗红霉素水溶性(20℃) 实验例2盐酸罗红霉素(A)、酒石酸罗红霉素(B)及乳糖酸罗红霉素(C)注射剂稳定性加速试验(40℃，75％RH)考察表2盐酸罗红霉素、酒石酸罗红霉素、乳糖酸罗红霉素注射剂加速试验 试验例3盐酸罗红霉素(A)、酒石酸罗红霉素(B)、乳糖酸罗红霉素(C)注射剂用药安全性考察一、局部刺激试验(静脉注射对家兔耳血管刺激性试验试验材料(1)动物家兔，雌雄兼用。(2)药物本专利技术涉及的注射剂，盐酸罗红霉素(A)、酒石酸罗红霉素(B)及乳糖酸罗红霉素(C)实验方法健康家兔8只，雌雄各半，随机分为2组，每组4只，第一组耳缘静脉注射上述罗红霉素注射剂(浓度为5mg/ml)注射液5ml只，第二组耳缘静脉注射等容量5％葡萄糖注射液，注射时间为2分钟，每天一次，连续3天。于注射完药液24小时后先肉眼观察注射部位的血管及周围组织的变化，然后处死家兔，解剖动物血管作病理切片，观察有无组织变形或坏死等显著刺激性反应。结果判断标准(1) 肉眼观察标准观察注射部位兔耳静脉有无充血、水肿、变性、硬结及坏死现象。血管充血程度和水肿程度分别为0、I、II、III度，0度为无变化I度为轻微变化，II度为明显变化，III度为严重变化，以2只或2只以上评定结果的平均值为准。(2) 病理组织学检查标准如图示取下注射部位的兔耳(含血管)长约4cm，分别在1、2段取标本，横断面后埋切片，H-E染色，光镜观察。标本 →血流方向 注0注射点1-2近心点(取标本)观察注射部位兔耳静脉血管扩张充血、血栓形成、水肿和炎性细胞浸润等改变。每项内容按病变程度分正常、轻、中、重三级，以(一)、(+)、(++)、(+++)|表示。实验结果(1) 肉眼观察结果 试验结果表明，兔耳静脉注射后，24h未见明显的静脉充血、水肿等反应，各项结果与5％葡萄糖液对照组比较无明显差异。7天后观察也未见有明显的反应。见表3表3、罗红霉素注射剂兔耳静脉注射后肉眼观察结果 (2)病理组织学检查结果 用药组和5％葡萄糖液注射液对照组比，各项指标均无明显差异。见表4表4、罗红霉素注射剂兔耳静脉注射后24h及7天后病变程度 二、溶血试验试验材料(1)动物家兔，雌雄兼用。(2)药物本专利技术涉及的注射剂，盐酸罗红霉素(A)、酒石酸罗红霉素(B) 及乳糖酸罗红霉素(C)试验方法取家兔1只，自颈动脉取血约20ml，置三角瓶中，用竹签搅拌去纤维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入5％葡萄糖液5-10ml，混合后离心10分钟(2000-2500r/分)，去除上清液，再加入5％葡萄糖液混合离心，反复洗3-4次，至上清液呈无色透明方可用于试验。将所得红细胞按其容积，用5％葡萄糖稀释成2％的混悬液。取试管7支，编号排列于试管架上，按下表加入各种溶液 第6管为不溶血对照管，第7管为完全溶血对照管。轻轻摇匀后，置37℃恒温水浴中观察4小时，1小时内每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次。结果判断标准如下(1)全溶血溶液澄明鲜红，管底无细胞残留。(2)部分溶血溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留。(3)无溶血红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。(4)凝集虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散或出现药物性沉淀。结果实验结果表明，第1-6号均无溶血和凝集现象，第7管全溶血。表明本专利技术涉及的注射剂对家兔红细胞无溶血和凝集现象。将该溶液在减压下回收溶剂，用无水乙醇洗涤残余固体，再减压回收乙醇烘干，粉碎，得白色固体粉末82.6g，水溶解度约为25mg/ml，该浓度下溶液PH值为6.25。将上述的固体粉末在无菌条件按预定量分装于抗生素玻璃瓶中即获得本专利技术的盐酸罗红霉素注射用无菌粉末(规格按罗红霉素计250mg)，临用前用氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解、稀释后供静脉滴注用。将上述得到的粉末用配比为3∶2的注射用水与助溶剂1，2-丙二醇溶解，并用氢氯化钠调节PH值至6.60，经除菌过滤，再在无菌条件下分装入抗生素玻璃瓶，即得盐酸罗红霉素注射液(规格按罗红霉素计250mg∶5ml)，临用前用氢化钠注射液或葡萄糖注射液稀释后供静脉滴注用。将上述的注射液按预定剂量分装于抗生素玻璃瓶中后，经冻干，即得盐酸罗红霉素冻干粉，临用前用氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解、稀释后供静脉滴注用。实施例2酒石酸罗红霉素注射剂将84g(0.1mol)罗红霉素、15g酒石酸(0.1mol)溶于300ml乙醇的溶液和4000ml无水乙醇加入到一个10L的反应罐中，在室温下搅拌.5小时，原料溶解后为溶液无色透明溶液。将该溶液在减压下回收溶剂，用无水乙醇洗涤残余固体，再减压回收本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种罗红霉素注射剂，其特征在于，活性成份为罗红霉素水溶性盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：贝庆生，
申请(专利权)人：广州贝氏药业有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]