本发明专利技术涉及青防己碱及其化合物，还涉及式（Ｉ）化合物，其中.Ｒ＃－［１］和Ｒ＃－［２］各自代表氢原子或者一起构成另外的键，.Ｒ＃－［３］代表氢原子或烷氧基，.Ｒ＃－［５］代表氢或氯原子，.Ｒ＃－［６］代表氢原子或烷基、烷基羰基或芳酰基，.Ｒ＃－［７］和Ｒ＃－［１０］各自代表烷氧基，.Ｒ＃－［１０］代表烷氧基，.Ｒ＃－［４］、Ｒ＃－［８］、Ｒ＃－［９］、Ｒ＃－［１１］、Ｒ＃－［１２］、Ｒ＃－［１３］和Ｒ＃－［１４］如说明书所定义。药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
蝙蝠葛(Menispermum dauricum)是一种木样的攀缘植物，长达十米以上，广泛分布在中国的北部、东北和东部(“全国中草药汇编”编写组(Editorial Board)，“全国中草药汇编(National Collective Data ofChinese Traditional and Herbal Medicines)”，人民卫生出版社，第一版(中文)，1975，p.105)。干燥的根茎称为北豆根(Rhizoma Menispermi)，是中药的一部分，现已作为镇痛剂和退热剂被官方收录在中国药典中(中华人民共和国药典委员会，2000)。蝙蝠葛的有效成分主要是生物碱(粗提物的1至2％)。已经分离和表征了大量具有各种结构的生物碱，例如双苄基异喹啉、氧化异阿朴啡、阿朴啡、原阿朴啡、吗啡烷等等。已经纯化了大量生物碱，并研究了它们的药理学性质。例如，蝙蝠葛碱是根茎的主要生物碱成分，已经发现具有心血管系统活性和抗炎性质。它在临床上已被用于治疗心律失常的患者。山豆根苏林碱(dahurisoline)是另一种具有双苄基异喹啉结构的生物碱，表现出肌肉松弛作用(Liu Chang-Xiao等，“Modern Research andApplication of Chinese Medicinal Plants”，Hong Kong Medical Publisher，第一版(英文)，2000，p.480)。青防己碱(acutumine)是根茎的次要生物碱成分，发现于1967年，因含有氯原子而具有特殊的特性(Tomita，M.等，Chemical andPharmaceutical Bulletin(化学与药学公报)，1971，19(4)，p.770)。我们现在已经发现，青防己碱在动物实验模型中具有记忆认知促进性能。由预期寿命延长所带来的人口老化引起与正常脑老化或发生在神经变性疾病如阿尔茨海默氏病的过程中的病理性脑老化有关的认知疾病大大增加。当今用于治疗与衰老有关的认知疾病的大多数物质通过促进中枢胆碱能系统而发挥作用—在乙酰胆碱酯酶抑制剂(他克林、多奈哌齐(donepezil))和胆碱能激动剂(奈非西坦)的情况下直接促进，或者在精神功能改善剂(nootropic agents)(吡拉西坦、普拉西坦)和脑血管舒张剂(长春西汀)的情况下间接促进。因此尤为重要的是合成新颖的化合物，它们能够对抗与衰老有关的认知疾病和/或改善认知过程。本专利技术一方面涉及青防己碱 和/或青防己碱化合物在记忆认知疾病中的用途，另一方面涉及在相同领域具有尤为有价值的药理学性质的新化合物的合成。本专利技术更具体涉及式(I)化合物 其中·R1和R2各自代表氢原子或者一起构成另外的键，·R3代表氢原子或烷氧基，·R4代表氢原子或羟基、烷氧基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基，·R5代表氢或卤原子，·R6代表氢原子或烷基、烷基羰基或芳酰基，·R7代表烷氧基，·R8和R9一起构成另外的键，或者R8和R13一起构成硫醚桥，且在这种情况下，R9和R10一起构成氧代基，R14代表氯原子，·R10代表烷氧基，·R11代表羟基或烷氧基，·R12代表氢原子，或者R11和R12一起构成氧代、肟基或O-烷基-肟基，·R13和R14各自代表氢原子或者一起构成氧代基，其条件是式(I)化合物不能代表- 螺(青防己碱)- 螺- 螺- 螺- 螺- 螺- 螺- 螺- 螺[(4S，5S)-4-乙酰基-环戊烷-1-酮-5:3(2S)-2-氯-3aS，7aS-((2，3)-1-甲基吡咯烷)-6，7-二甲氧基-1，2，3，3a，4，7a-六氢-5H-茚-5-酮]- 螺(青防己次碱(acutumidine))- 螺- 螺- 螺，应理解的是，- “烷基”表示含有1至6个碳原子的烷基，其可以是直链或支链的，- “烷氧基”表示含有1至6个碳原子的烷氧基，其可以是直链或支链的，- “芳氧基”表示其中的芳基部分代表苯基或萘基的芳氧基，- “芳酰基”表示其中的芳基部分代表苯基或萘基的芳基羰基，还涉及其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。在可药用酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。在可药用碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。本专利技术的式(I)化合物的优选构型如式(I’)所示 优选的本专利技术化合物是其中一方面R1和R2以及另一方面R8和R9一起构成另外的键的式(I)化合物。本专利技术式(I)化合物的R3、R7和R10基团的优选含义是甲氧基。有利的是R4代表羟基、乙酰氧基或苯甲酰氧基。非常优选R5代表氯原子。R6更具体代表甲基或乙基或氢原子。本专利技术优选涉及其中R11和R12一起构成氧代基的式(I)化合物。更特别地，R13和R14各自代表氢原子。本专利技术更有利地涉及如下式(I)化合物- 螺- 螺- 螺- 螺- 螺- 螺- 螺- 螺- 螺-1，2，3，3a，4，7a-六氢-5H，6H-茚-5，6-二酮]。本专利技术的优选化合物的对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐构成了本专利技术的整体。本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(II)化合物(青防己次碱)作为原料 式(II)化合物依次与脱甲基化剂和烷基化剂作用，得到式(I/a)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3和R’10各自代表烷氧基，R7如式(I)所定义，式(I/a)化合物可以在还原介质中与式R15CHO化合物(其中R15代表烷基)作用，得到式(I/b)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R7和R’10如前文所定义，R’6代表烷基，式(II)、(I/a)或(I/b)化合物可以与式(R16CO)2O化合物(其中R16代表烷基或芳基)作用，得到式(I/c)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R7和R’10如前文所定义，R6如式(I)所定义，R’4代表羟基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基，或者式(II)、(I/a)、(I/b)或(I/c)化合物可以与式E-R15化合物(其中R15代表烷基，E代表离去基团如卤原子或甲苯磺酰基)作用，得到式(I/d)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R6、R7和R’10如前文所定义，R4如式(I)所定义，式(I/d)化合物可以与式R17ONH2化合物(其中R17代表氢原子或烷基)作用，得到式(I/e)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R4、R6、R7、R’10和R17如前文所定义，或者式(I/d)化合物可以与SOCl2/DMF作用，得到式(I/f)化合物—式(I)化合物的特例 其中R’3、R4、R6、R7和R’10如前文所定义，或者式(I/d)化合物可以与还原剂如LiAlH4作用，得到式(I/g)化合物—式(I)化合物的特例 其中R4、R6、R7和R’10如前文所定义，符号表示该键可以是单键或双键，或者式(I/d)、(I/e)、(I/f)或(I/g)化合物可以在AIBN的存在下与n-Bu3SnH作用，得到式(I/h)化合物—式(I)化合物的特例 其中R4、R6和R7如前文所定义，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊ （Ⅰ），其中.Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自代表氢原子或者一起构成另外的键，.Ｒ↓［３］代表氢原子或烷氧基，.Ｒ↓［４］代表氢原子或羟基、烷氧基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基，.Ｒ↓［５］代表氢或卤 原子，.Ｒ↓［６］代表氢原子或烷基、烷基羰基或芳酰基，.Ｒ↓［７］代表烷氧基，.Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］一起构成另外的键，或者Ｒ↓［８］和Ｒ↓［１３］一起构成硫醚桥，且在这种情况下，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］一起构成氧代基，Ｒ↓ ［１４］代表氯原子，.Ｒ↓［１０］代表烷氧基，.Ｒ↓［１１］代表羟基或烷氧基，.Ｒ↓［１２］代表氢原子，或者Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］一起构成氧代、肟基或Ｏ－烷基－肟基，.Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］各自代表氢原子或者一起 构成氧代基，其条件是式（Ⅰ）化合物不能代表：－螺［（４Ｓ，５Ｓ）－４－羟基－３－甲氧基－２－环戊烯－１－酮－５∶３（２Ｓ）－２－氯－３ａＳ，７ａＳ－（（２，３）－１－甲基吡咯烷）－６，７－二甲氧基－１，２，３，３ａ，４，７ａ－六氢－ ５Ｈ－茚－５－酮］（青防己碱）－螺［（４Ｓ，５Ｓ）－４－乙酰基－３－甲氧基－２－环戊烯－１－酮－５∶３（２Ｓ）－２－氯－３ａＳ，７ａＳ－（（２，３）－１－甲基吡咯烷）－６，７－二甲氧基－１，２，３，３ａ，４，７ａ－六氢－５Ｈ－茚－５－酮 ］－螺［（４Ｓ，５Ｓ）－４－乙酰基－３－甲氧基－２－环戊烯－１－酮－５∶３（２Ｓ）－２－氯－３ａＳ，７ａＳ－（（２，３）－１－乙酰基吡咯烷）－６，７－二甲氧基－１，２，３，３ａ，４，７ａ－六氢－５Ｈ－茚－５－酮］－螺［（４Ｓ，５Ｓ） －４－（苯甲酰氧基）－３－甲氧基－２－环戊烯－１－酮－５∶３（２Ｓ）－２－氯－３ａＳ，７ａＳ－（（２，３）－１－甲基吡咯烷）－６，７－二甲氧基－１，２，３，３ａ，４，７ａ－六氢－５Ｈ－茚－５－酮］－螺［（４Ｓ，５Ｓ）－４－羟基－环戊烷－ １－酮－５∶３（２Ｓ）－２－氯－３ａＳ，７ａＳ－（（２，３）－１－甲基吡咯烷）－６，７－二甲氧基－１，２，３，３ａ，４，７ａ－六氢－５Ｈ－茚－５－酚］－螺［（４Ｓ，５Ｓ）－４－羟基－３－甲氧基－２－环戊烯－１－酮－５∶３（２Ｓ）－３ａＳ ，７ａＳ－（（２，３）－１－甲基吡咯烷）－６，７－二甲氧基－１，２，３，３ａ，４，７ａ－六氢－５Ｈ－茚－５－酮］－螺［（４Ｒ，５Ｓ）－４－...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：秦国伟，唐希灿，P莱塔热，DH凯尼亚尔，P勒纳尔，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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