磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠制造技术

本发明专利技术提供了一种磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠的合成方法，具体路线为6-APA与BSA成有机盐溶于二氯甲烷，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，两者在二氯甲烷中进行无水缩合，再成钠盐冻干制得成品。新的工艺路线稳定可行，产品质量较好且稳定，生产可操作性变强，环境污染减少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域。具体地，本专利技术涉及磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠的合成方法，以及通过所述方法获得的磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠。
技术介绍
磺苄西林钠是一种广谱的半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用。对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌也具有抗菌活性。对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也具有一定作用。磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。磺苄西林钠化学名称是化学名为(25，5札610-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7_氧代-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸二钠盐，分子量为458. 42， 分子式是C16H16N2Na2O7S2，具有下式的结构权利要求1.一种制备磺苄西林钠的方法，其特征在于6-APA与BSA成有机盐溶于二氯甲烷，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，两者在二氯甲烷中进行无水缩合，再成钠盐冻干制得成品。2.根据权利要求的制备磺苄西林钠的方法，包括以下步骤(1)反应容器中投入二氯甲烷、6-APA和BSA，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5 0C ；(2)反应容器中投入二氯甲烷和磺苯乙酸三乙胺盐，冷却，投入三乙胺，降温至_3°C，流加特戊酰氯，控制温度不超过0°C，加毕保持0°C以下继续反应1小时；(3)合并步骤(1)和(2)的料液，控制反应温度_5°C到5°C，反应1小时；(4)将步骤(3)的料液在水浴不超过50°C下减压浓缩至干，降温至30°C以下投入丙酮减压浓缩至干，降温至30°C以下，再次投入丙酮，搅拌降温至0°C，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，得到磺苄西林硅烷物的丙酮溶液；(5)预先在反应容器中投入丙酮、异辛酸钠、无水乙醇和水，搅拌至澄清并降温至-5°C;(6)将磺苄西林硅烷物的丙酮溶液缓慢流加至反应容器，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮，加毕，搅拌析晶，整个过程控制温度_3°C到_5°C ；(7)将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐，滤饼用丙酮室温打浆，再次甩滤，母液抽入储罐， 滤饼真空干燥获得得粗品1 ；(8)将甩滤获得的母液投入反应容器，保持温度_5°C析晶12小时，离心，滤饼用储罐内的丙酮搅拌1小时，离心，滤饼真空干燥得粗品2 ；(9)投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的水，降温至5°C，搅拌至溶解，加入等体积二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5°C真空抽除二氯甲烷；(10)步骤(9)的水溶液层利用活性炭脱色，无菌过滤后冻干获得成品。3.根据权利要求1的制备磺苄西林钠的方法，包括以下步骤(1)反应容器中投入二氯甲烷132Kg、6-APA20Kg和BSA 42Kg，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至_5°C ；(2)反应容器中投入二氯甲烷200Kg和磺苯乙酸三乙胺盐29.4Kg，冷却，投入三乙胺 9. 6Kg，降温至_3°C，流加特戊酰氯11. 4Kg，控制温度不超过0°C，加毕保持0°C以下继续反应1小时；(3)合并步骤(1)和(2)的料液，控制反应温度_5°C到5°C，反应1小时；(4)将步骤(3)的料液在水浴不超过50°C下减压浓缩至干，降温至30°C以下投入丙酮 64Kg减压浓缩至干，降温至30°C以下，再次投入丙酮80Kg，搅拌降温至0°C，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮16Kg淋洗，收集滤液，得到磺苄西林硅烷物的丙酮溶液；(5)预先在反应容器中投入丙酮128Kg、异辛酸钠50Kg、无水乙醇92.8Kg,和水40Kg， 搅拌至澄清并降温至_5°C ；(6)将磺苄西林硅烷物的丙酮溶液缓慢流加至反应容器，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮80Kg，加毕，搅拌析晶，整个过程控制温度-3°C到_5°C ；(7)将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐，滤饼用丙酮96Kg室温打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼真空干燥获得得粗品1 ；(8)将甩滤获得的母液投入反应容器，保持温度_5°C析晶12小时，离心，滤饼用储罐内的丙酮搅拌1小时，离心，滤饼真空干燥得粗品2 ；(9)根据粗品1和粗品2中的D/L比例，按计算量投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的水，降温至5°C，搅拌至溶解，加入等体积二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持 5°C真空抽除二氯甲烷；(10)步骤(9)的水溶液层利用活性炭脱色，无菌过滤后冻干获得成品。4.根据权利要求1的制备磺苄西林钠的方法，其中所述磺苄西林钠是注射用磺苄西林钠。5.通过权利要求1-4的方法制得的磺苄西林钠产品。全文摘要本专利技术提供了一种磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠的合成方法，具体路线为6-APA与BSA成有机盐溶于二氯甲烷，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，两者在二氯甲烷中进行无水缩合，再成钠盐冻干制得成品。新的工艺路线稳定可行，产品质量较好且稳定，生产可操作性变强，环境污染减少。文档编号A61K31/43GK102161667SQ20111011434公开日2011年8月24日 申请日期2011年5月5日 优先权日2011年5月5日专利技术者刘志, 陆夕明, 陆文娟, 隋巍峰 申请人:苏州二叶制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备磺苄西林钠的方法，其特征在于：６－ＡＰＡ与ＢＳＡ成有机盐溶于二氯甲烷，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，两者在二氯甲烷中进行无水缩合，再成钠盐冻干制得成品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陆夕明，刘志，隋巍峰，陆文娟，
申请(专利权)人：苏州二叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32