用于治疗性功能障碍的一类化合物制造技术

本发明专利技术公开了治疗性能障碍的化合物及其制备方法。化合物的结构式如下：该化合物用于治疗性功能障碍，特别是治疗阳痿，功效独特，其固体制剂具有溶出度好，苦味小的特点。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类具有治疗性功能障碍特别是阳痿的化合物及其制备方法。属于医药和兽医学

技术介绍
性功能障碍病特别是阳痿病是常见多发病，发病率随年龄的增长而增高在40岁男性中为5％，而在65岁男性中上升到15-25％。传统的治疗方法常采用劝慰、激素治疗、血管扩张剂的自注射、假体植入、使用真空装置等。这些疗法存在副作用大、费用高、效果差等缺点。因此，需要研究开发新的高效治疗药物。近年来，CN1124926A，CN1325398A，WO99/24433和CN1305478A公布了一系列治疗性功能障碍特别是治疗阳痿的化合物及其酸盐和金属盐。但这些化合物所形成的盐类味道很苦，制剂上不宜制成口含片、咀嚼片和口服液，并且溶解度和溶出度不理想，为解决这些问题和为患者提供新的选择替代品，我们专利技术了一类化合物。
技术实现思路
为了克服目前上述药物存在的口感较差、溶解度和溶出度不理想的缺点，本专利技术提供了一类治疗性功能障碍的新化合物及中间体和制备方法、用途。本专利技术的技术方案是以下述方式实现的一种用于治疗性功能障碍的一类化合物，其通式为 其中R1表示氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；R2表示氢、取代或未取代的直链或支链的C2-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；R3表示取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯或C3-C6炔基；R4表示NHR5基、 R7、R8、R9、R10分别表示为取代或未取代的芳基、取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷基；X表示C或N；R5表示苄基、2-丁基、环丙基、异丙基、1-甲基-2一吡烷甲基；R6表示氢、取代或未取代的C1-C6烷基；R11、R12分别表示为氢、取代或未取代的C1-C3烷基，R11和R12互为顺式或反式；在式I或式II中，优选R1为C1-C3烷基；R2为取代或未取代C2-C6烷基；R3为取代或未取代C2-C6烷基；R4为NHR5基、 R7、R8、R9、R10分别为取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷基；X表示C或N；R5为苄基、2-丁基、环丙基、异丙基；R6表示氢、取代或未取代的C1-C6烷基；R11、R12分别表示为氢、取代或未取代的C1-C3烷基，R11和R12互为顺式或反式；本专利技术包括互变异构体，对映体。各异构体、对映体的混合物或单独的异构体、对映体。本专利技术包括上述化合物溶剂合物。本专利技术还包括制备方法中涉及的可药用中间体及其可药用盐。包括无机或有机酸盐、金属盐、季铵盐、季铵碱盐。如无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。有机酸盐为乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、羟基乙酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐等。季铵盐为卤代烷烃所形成的盐，如碘甲烷、溴乙烷、碘乙烷等形成的季铵盐。季铵碱盐如同胆碱形成的季铵碱盐。本专利技术特别优选的化合物及中间体是1)5--1-甲基-3-正丙基-7-(N-β羟乙基三甲胺基)氧基-1H-吡唑并嘧啶。2)2--5-甲基-7正丙基-4-(N-β羟乙基三甲胺基)氧基-咪唑并三嗪。3)5--1-甲基-3-正丙基-7-(N-β羟乙基三甲胺基)氧基-1H-吡唑并嘧啶。4)5--1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并嘧啶-7-酮。5)5--1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并嘧啶-7-酮。此外本专利技术提供了式I和式II所示化合物的制备方法，用下面的反应路线表示反应路线1 反应路线2 其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、X如前面所限定，Y代表卤原子，优选氯原子。反应路线1和2中式III或式IV与R4基团物反应，一般在室温下进行，优选在一种溶剂中如含C1-C3烷基醇或C3-C4--酮中进行，并采用过量的R4基团物以清除副产物(HY)。最优选的溶剂为丙酮。本专利技术制备方法最大特点是采用丙酮为溶剂，反应时间短。反应完毕减压蒸出溶剂后，用冰水洗涤所得残留物，即得可直接药用或作为高纯度的中间体化合物。反应路线1和反应路线2中IV或VII同式V反应制得式I或式II化合物。该反应在0～150℃进行，选用溶剂为水、C1-C6烷基醇或醇—水的合适的比例混合物。优选温度为15～60℃，溶剂为乙醇。本专利技术反应的最大特点是采用乙醇为溶剂。在室温下反应，再后加入脱水剂，如生石灰(优质)微热脱水，然后过滤；滤液减应蒸干，再经溶剂如乙醚、异丙醚处理即得式I和式II化合物。本专利技术反应的另一个特点是可直接将IV或VII与V按一定比例反应后制备溶剂化合物。式IV或VII可直接作为药物应用，或使用其可药用的酸盐、金属盐、季铵盐、季铵碱盐。此外本专利技术提供了上述用于治疗性功能障碍的活性成份、药物组合物或溶剂化合物。本专利技术提供了药物制剂以及它们的制备方法，制剂中除了非毒性的、惰性的、适于药用的赋型剂之外，还含有一种或多种本专利技术化合物。本专利技术的化合物可以口服给药或非肠胃给药，也可以用其他一般的药物制剂形式使用。本专利技术化合物可以与常用的填充剂、粘结剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、赋型剂相混合，制成适于口服或非肠胃给药形式。本专利技术还包括剂量单位的药物剂量形式，即剂量形式表现为单个等分形式，如片剂、胶囊、丸剂、栓剂，其活性化合物含量相当于单一剂量的分数或倍数。单一剂量所含活性成份化合物的量优选为应用一次给服量，通常相当于日剂量的全部、一半、三分之一或四分之一。可提及的优选药用剂量形式是片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液剂、乳液、洗剂、粉剂、喷雾剂、混悬剂。片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂可含有一种或几种活性化合物，以及常规辅料，例如<a>填充剂，如淀粉、可压性淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、木糖醇；<b>粘结剂，如糊精、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；<c>崩解剂，如低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮；(d)湿润剂，如乙醇；<e>润滑剂，如微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁<f>矫味剂，如薄荷醇、食用香料；或者<a>-<f>所列物质的混合物。片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂可进行常规包衣。适用于非肠道给药的药物形式为注射剂、冻干粉、栓剂。本专利技术特别优选的药物形式为咀嚼片、口含片、分散片、口服液、粉剂、乳液、洗剂。上述药物剂量形式除了含有本专利技术化合物外，还可以含有其它药物活性物质。本专利技术的化合物特别是式I和式II化合物与枸橼酸西地那非相比苦味明显减轻，溶解特别快，因此更适宜口服给药，特别适宜咀嚼片，口含片、分散片、口服液形式给药，可望获得更好的吸收和疗效，而且化合物的剂量可以减少。另一显著特点是使用V为胆碱形成的化合物，该化合物在胃中可转化为氯化胆硷，氯化胆碱具有一定的保肝护肝作用。因此对肝功能不全、年龄较大的患者有一定的益处。如以下实施例所示，本专利技术的实际优选的实施方案是说明性的，根据本说明书公开的内容，各种方案和变动对本领域技术人员来说是显而易见的，可根据本专利技术的精神和范围内，通过适当的修改和改进，从而能够制备出所限定的化合物。具体实施例方式本专利技术实施例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗性功能障碍的化合物其通式为式Ⅰ和式Ⅱ。＊＊＊其中，Ｒ↑［１］表示为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］卤代烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；Ｒ↑［２］表示氢、取代或未取代的直链或支链的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６ ］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］卤代烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；Ｒ↑［３］表示取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］卤代烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔基；Ｒ↑［４］表示ＮＨＲ↑［５］基，＊＊＊；Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］分别表示为取代或未取代的芳基、取代或未取代的直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｘ表示Ｃ或Ｎ。Ｒ↑［５］表示苄基、２－丁基、环丙基、异丙 基、１－甲基－２－吡烷甲基；Ｒ↑［６］表示氢、取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］分别表示为氢、取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］互为顺式或反式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：路德让，李志海，
申请(专利权)人：路德让，李志海，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]