GABA激动剂与山梨醇脱氢酶抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，其中包含ＧＡＢＡ激动剂、其前药或者所述ＧＡＢＡ激动剂或所述前药的可药用盐与ＳＤＩ、其前药或者所述ＳＤＩ或所述前药的可药用盐的组合，含有这样的组合的药盒，以及使用这样的组合治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人的方法：糖尿病并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及γ-氨基丁酸(GABA)激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与山梨醇脱氢酶抑制剂(SDI)、其前药或者所述SDI或所述前药的可药用盐的药物组合，含有这样的组合的药盒，以及使用这样的组合治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人的方法糖尿病并发症，特别是例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。本专利技术还涉及GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与SDI、其前药或者所述SDI或所述前药的可药用盐的加和协同组合，其中所述加和协同组合可用于治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人糖尿病并发症，特别是例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。通过控制负的氯离子(Cl-)进入细胞内，GABA抑制神经递质的突触前释放，这是因为正电压极化脉冲所致。这样的抑制是极其常见的可在60-80％的中枢神经系统神经元中发现GABA受体。GABA受体的亚型可通过蘑菇毒素蝇蕈醇(GABAA)以及镇痉药氨基酸巴氯芬(GABAB)来激活。这些化合物直接模拟GABA对受体的作用。在几个不同位点会发生GABA受体的别构易化作用；结合这些位点的化合物被用作镇静剂和抗焦虑剂。氟柳双胺是越过血/脑屏障进入中枢神经系统内之后降解成GABA的一种前药。氨己烯酸(γ-乙烯基-GABA)通过抑制GABA-转氨酶(GABA-T)-在突触中降解GABA的酶来促进GABA的结合。本领域众所周知的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)以及这些GABA激动剂的类似物、衍生物、前药和可药用盐。本领域技术人员根据本申请公开内容应当认识到，其它GABA激动剂也可用于本专利技术的组合、药物组合物、方法和药盒。已经公开了GABA激动剂可用于中枢神经系统病症例如癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、帕金森氏病、迟发型运动障碍和痉挛的抗癫痫治疗。还已经公开了GABA激动剂可用作抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神病剂。此外，已经公开了GABA激动剂可用于治疗疼痛。S.Ao等人，Metabolism，40，77-87(1991)已经表明了当药理性地降低神经果糖水平时，糖尿病大鼠的神经功能显著改善(根据神经传导速率)，并且与降低神经山梨醇水平相比，这样的改善与降低神经果糖水平相比更相关。N.E.Cameron和M.A.Cotter，Diabetic Medicine，8，Suppl.1，35A-36A(1991)中报道了类似结果。在这两种情况下，使用较高剂量的醛糖还原酶抑制剂都降低了神经果糖水平，其中醛糖还原酶抑制剂了经由醛糖还原酶由葡萄糖形成山梨醇-果糖的一种前体。普通转让的U.S.专利5,728,704和5,866,578(引入本文以供参考)分别公开了式A化合物， 其中式A化合物中的R1-R5如所述专利中所定义。此外，U.S.5,728,704公开了山梨醇脱氢酶化合物具有治疗糖尿病并发症的用途。普通转让的国际专利申请出版物WO00/59510(引入本文以供参考)公开了式I化合物， 其中式I化合物中的R1-R3如该申请中所定义。该申请公开了式I化合物具有治疗糖尿病并发症的用途。本专利技术还涉及用于在哺乳动物中实现疗效的药盒，其中包含a.在第一单位剂型中的一定量的GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂；b.在第二单位剂型中的一定量的SDI、其前药或者所述SDI或所述前药的可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂；和c.容器。本专利技术还涉及治疗需要治疗的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是SDI、其前药或者所述SDI或所述前药的可药用盐；其中所述第一化合物和所述第二化合物分别任选且独立地与可药用赋形剂、载体或稀释剂一起给药。本专利技术还涉及治疗需要治疗的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用包含下列组分的药物组合物(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是SDI、其前药或者所述SDI或所述前药的可药用盐；和任选地(c)可药用赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术方法包括治疗糖尿病并发症。可通过本专利技术方法治疗的糖尿病并发症特别包括糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障和足溃疡。人是尤其优选的可通过本专利技术方法治疗的哺乳动物。用于本专利技术的组合、药物组合物、方法和药盒的优选的SDI是式I化合物， 其前药以及所述化合物和所述前药的可药用盐，其中R1是甲酰基、乙酰基、丙酰基、氨基甲酰基或-C(OH)R4R5；R4和R5分别独立地为氢、甲基、乙基或羟基-(C1-C3)烷基；R2是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3是下式所示基团 或 其中所述式R3a基团还在环上被R6、R7和R8取代；所述式R3b基团还在环上被R18、R19和R20取代；G、G1和G2是不相连的，并且分别是氢，且R6是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或苯基，所述苯基可任选被最高达3个下列基团独立地取代羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中R6定义中的所述(C1-C4)烷基和R6定义中的所述(C1-C4)烷氧基可任选且独立地被最高达5个氟取代；R7和R8分别独立地为氢或(C1-C4)烷基；或者G和G1连在一起，并且一起是(C1-C3)亚烷基，且R6、R7、R8和G2是氢；或者G1和G2连在一起，并且一起是(C1-C3)亚烷基，且R6、R7、R8和G是氢；q是0或1；X是共价键、-(C＝NR10)-、氧基羰基、亚乙烯基羰基(Vinylenylcarbonyl)、氧基(C1-C4)亚烷基羰基、(C1-C4)亚烷基羰基、(C3-C4)烯基羰基、硫代(C1-C4)亚烷基羰基、亚乙烯基磺酰基、亚磺酰基-(C1-C4)亚烷基羰基、磺酰基-(C1-C4)亚烷基羰基或羰基(C0-C4)亚烷基羰基；其中X定义中的所述氧基(C1-C4)亚烷基羰基、(C1-C4)亚烷基羰基、(C3-C4)烯基羰基和硫代(C1-C4)亚烷基羰基可分别任选且独立地被最高达2个(C1-C4)烷基、苄基或Ar取代；X定义中的所述亚乙烯基磺酰基和所述亚乙烯基羰基可任选独立地在一个或两个亚乙烯基(vinylenyl)碳上被(C1-C4)烷基、苄基或Ar取代；并且X定义中的所述羰基(C0-C4)亚烷基羰基可任选被最高达3个(C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其中包含：ａ．一定量的ＧＡＢＡ激动剂、其前药或者所述ＧＡＢＡ激动剂或所述前药的可药用盐；和ｂ．一定量的ＳＤＩ、其前药或者所述ＳＤＩ或所述前药的可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BL米拉利，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]