含噻吩并嘧啶和抗血栓形成药、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂(2)制造技术

本发明专利技术涉及含有至少一种式（Ｉ）化合物及其生理学上可接受的盐和／或溶剂合物和ａ）至少一种抗血栓形成剂或ｂ）至少一种钙拮抗剂或ｃ）至少一种前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂，在式（Ｉ）化合物中，Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］和Ｘ具有如权利要求１中所述的相同意义，该制剂用于制备治疗心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭（ＣＨＦ）、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）、肺心病、右心室衰竭、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、脑中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾衰竭、肝硬化和治疗女性性功能障碍的药物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂，它包含至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和至少一种抗血栓形成药。本专利技术特别是涉及这样的药物制剂，它包含至少一种式I化合物 其中R1和R2各互相独立为H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、R5或R6，其中每一个被R7单取代，R4为具有1-10个碳原子的线性或分支的亚烷基，其中的一或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团置换，R5为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6为苯基或苯甲基，R7为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A 为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal 为F、Cl、Br或I，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和a)至少一种抗血栓形成药或b)至少一种钙拮抗剂或c)至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。本专利技术进一步涉及所述制剂在治疗心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病(conditions of reduced patency of heart vessels)、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化和治疗女性性功能障碍的药物的制备中的用途。由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂和第二种活性成分组成的药物制剂描述于WO 00/15639。式I化合物描述于WO 99/55708中。例如，嘧啶衍生物公开于EP 201 188和WO 93/06104中。例如，其它PDE-V抑制剂的用途描述于WO 94/28902中。由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂和钙拮抗剂(＝钙通道阻断剂)组成的药物制剂描述于WO 00/15639中。由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂和前列腺素或前列腺素衍生物组成的药物制剂描述于WO 00/15639和WO 0015228中。与前列腺素或前列腺素衍生物联合用药的(其它)磷酸二酯酶IV或V抑制剂用于治疗勃起功能障碍的局部治疗描述于WO 9921558中。R.T.Schermuly等在American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，160，1500-6(1999)描述了以低剂量的具有系统性PDE抑制剂，优选双重选择性PDE III/IV抑制剂作用的呈气雾剂形式的前列腺素I2(PGI2)的对急性和慢性肺动脉高血压的疗效。R.Schermuly等在Pneumologie(54，Suppl.1，S42，2000)中描述了PDE-V在实验性肺动脉高血压中对依前列醇诱导的血管舒张的抑制作用的影响。本专利技术目的在于提供呈药物制剂形式的新的药物，它比可用于同样目的的已知药物有更好的性能。发现新的制剂已达到所述目的。式I化合物及其盐具有极有价值的药理学性质且有很好的耐受性。尤其是它们表现出cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特异性抑制作用。例如，J.Med.Chem.36，3765(1993)和ibid.37，2106(1994)描述了具有cGMP磷酸二酯酶-抑制活性的喹唑啉。例如可通过WO 93/06104所述的方法确定式I化合物的生理学活性。通过测定其IC50值(达到所述酶活性的50％抑制作用所需的所述抑制剂的浓度)，确定根据本专利技术的化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲合力。可用经已知方法分离出的酶(例如W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)进行所述确定。可用经修饰过的W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的批量生产方法进行所述实验。因此，所述化合物适用于治疗心血管系统疾病，尤其是心功能不全，以及治疗和/或治疗阳痿(勃起功能障碍)。例如，用取代吡唑并嘧啶酮治疗阳痿描述于WO 94/28902中。所述化合物作为去氧肾上腺素诱发的兔海绵体标本的收缩的抑制剂是有效的。例如，用F.Holmquist等在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中所述方法可以证实这种生理学作用。对所述收缩的抑制作用证实根据本专利技术的化合物对阳痿的治疗和/或处理的有效性。本专利技术的药物制剂，尤其是治疗肺动脉高血压的效果可如E.Braunwald在Heart Disease第五版，WB Saunders Company，1997，Chapter 6Cardiac Catheterisation，177-200中所述证实。式I化合物可用作人用或兽用药品中的药物活性成分，它们可进一步用作制备其它药物活性成分的中间物。根据权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法的特征在于a)使一种式II化合物 其中X如上定义，而L为Cl、Br、OH、SCH3或反应性的酯化OH基团，与式III化合物反应 其中R1和R2如上定义，或b) 例如，通过将酯基水解为COOH基团或使COOH基团转化为酰胺或转化为氰基，使式I化合物的X基团转化为另一个X基团，和/或其特征在于将式I化合物转化为它的一种盐。本专利技术还涉及所述化合物的所有光学活性形式(立体异构体)对映体、外消旋体、非对映异构体及其水合物和溶剂合物的应用。术语式I化合物的溶剂合物用来指惰性溶剂分子对式I化合物的加合，它的生成归因于它们相互间的吸引力。例如溶剂合物有单水合物或二水合物或醇盐。在上下文中，所述基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和L如式I、II和III中所定义，除非另有说明。A为具有1-6个碳原子的烷基。上式中，烷基优选为直链并具有1、2、3、4、5或6个碳原子且优选为甲基、乙基或丙基，更优选为异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也包括正戊基、新戊基、异戊基或己基。X为被R7单取代的R4、R5或R6基团。R4为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中亚烷基优选例如为亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基-亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链或支链亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。R5为，例如，亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。特别优选亚乙基、亚丙基或亚丁基。R5为具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，例如优选环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。或者R5优选为具有5-7个碳原子的环烷基。例如，环烷基为环戊基、环己基或环庚基。Hal优选F、Cl或Br，但也包括I。基团R1和R2可相同或不同，且优选位于苯环的3-或4-位。例如它们相互独立地为H、羟基、烷基、F、Cl、Br或I或一起为亚烷基，例如，亚丙基、亚丁基或亚戊基，以及亚乙基氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，它包括至少一种磷酸二酯酶Ｖ抑制剂和／或其生理学上可接受的盐和／或溶剂合物和至少一种抗血栓形成药。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HM埃根维勒，V埃尔曼，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]