治疗肥胖症的药物制造技术

高溶解度小檗碱在制备治疗或预防肥胖症药物中的应用，其特征在于：所述的小檗碱是除了盐酸小檗碱之外的其它小檗碱。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及小檗碱(盐酸小檗碱除外)的新用途，尤其涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防肥胖症等药物中的应用。
技术介绍
国内外对肥胖症的防治极为重视。体重过重和肥胖症是引起许多疾病的重要根源，容易诱发或加重相关的疾病，如高血压、高血脂、冠心病、糖尿病、心肌梗塞、脑血管疾病和某些癌症等。这些疾病又互相影响、推波助澜，产生一系列的并发症，严重危害患者的健康和寿命。美国医学联合会会长路易斯博士指出“癌症是可怕的，但对人类健康造成最大威胁的是肥胖。”1997年世界卫生组织在日内瓦的会议上把肥胖定义为一种疾病。防治肥胖症的方法很多，其中用于减肥的药物主要有中枢性食欲抑制剂、吸收阻碍剂、糖利用促进剂、利尿剂、发烧剂、降糖剂等西药和某些中药、中成药和中西药复方制剂等。它们虽对减轻体重具有一定的效果，但不少药物副作用较多，有的甚至比较严重，而真正能从根本上减少体内脂肪的药物(或产品、食品)极少。在应用高溶解度黄连素治疗糖尿病的临床观察中，患者在服用硫酸黄连素后能有效降低血糖(已另行申请专利)，同时意外发现一些肥胖者体重自然减轻，逐渐降为正常或接近正常水平。黄连素别名小檗碱，系异喹啉生物碱，是黄连等植物的有效成份。从黄连等中药提取得到的黄连总生物碱经进一步分离出的单体小檗碱主要有盐酸小檗碱(盐酸黄连素)、枸橼酸小檗碱(枸橼酸黄连素)、硫酸氢小檗碱(硫酸氢黄连素)、硫酸小檗碱(硫酸黄连素)和磷酸小檗碱(磷酸黄连素)。各种小檗碱的溶解度差异很大(见表1)。国际新药研究者近年非常重视生物药剂学分类系统(BCS)在药物研发过程中的重要作用。BCS把药物根据其溶解度和肠道的膜通透性的高低分为四类，将高溶解度列为第一类药物的首要标准。中药大多溶解度较低，膜通透性较高，属于BCS中的第二类药物。美国药学会一位前主席指出，药物的发现和研究人员从一开始就要关注药物的溶解度等情况，从而可以避免后期临床前和临床研究的失败，提高新药开发的成功率(中国医药报，2002.8.10，8版)。因此，小檗碱溶解度的高低也同样能直接对其生物利用度和应用范围及临床疗效的大小具有举足轻重的影响。部分小檗碱曾经生产注射剂作为人用抗菌药，因会发生严重不良反应，甚至致人死亡。为此，小檗碱注射剂在十多年前已被禁用。此后至今，人们仍长期服用盐酸小檗碱(如浙江众益药业有限公司生产的盐酸小檗碱片)，但其溶解度很小，口服吸收很差，血药浓度甚低，仅用于抗菌。其它几种溶解度较高的小檗碱虽易溶于水，口服吸收性好，可充分发挥药效，但只作兽用抗菌药(如江西民星动物保健品有限公司出品的兽用硫酸黄连素注射液)或作化学试剂。国家明文规定人药、兽药必须严格分离、禁止混用；化学试剂不属于药品，不得用于医疗。至今为止，在临床使用和药店销售的口服“黄连素”都是单一的盐酸黄连素。因此，人类长期服用的“黄连素”实际上还是盐酸黄连素，并未包括用作兽药和试剂等的其它黄连素。人们常说的“黄连素”仅是对盐酸黄连素的简称，而在医药书刊和该药包装物上则标明其全称。长期以来，药用黄连素无论在国家药典或药物手册或兽药规范或该药瓶签上都只载明是“抗菌药，用于肠道感染。”就连生产各种小檗碱的制药企业在其产品(原料药或人、畜药品等)的使用说明及适用范围中除了抗菌之外都未提及可用于人类治疗肥胖症及其它疾病的用途。据焦万田等撰文“黄连素一般认为无副作用。从目前资料上看，引起不良反应的不是黄连素片剂而是注射剂。动物实验口服大量黄连素不致于死亡。”(中药不良反应与治疗，人民军医出版社，1996，39～42)。另据王永怡等撰文“黄连素由我国在世界上首先人工合成成功。最大特点是副作用小，为抗菌药物中副作用最小者，对肝、肾、骨骼及中枢神经等主要脏器无不良影响。”(常见传染病防治320问，金盾出版社，1991，36～37)。又据谢惠民撰文“黄连素是一种苦补药，可刺激胃液分泌，帮助消化。可使吃进的脂肪乳化，被胃肠均匀吸收、运转、分布而被利用消化。”(沈阳晚报，1995.6.24)根据上述情况，可发现几条规律1.目前，不论是人用还是兽用的小檗碱都属于抗菌类药物，都未用于治疗肥胖症和其它医疗用途。2.用于人体的只有溶解度很低的盐酸小檗碱，说明在临床应用和实验研究中使用的也是盐酸小檗碱。3.对小檗碱，病人适宜口服，禁止注射；动物则相反不宜口服，适用注射。4.小檗碱的溶解度越高，生物利用度越大，药理作用越强，治疗效果越好。5.人类只服用低溶解度的小檗碱，兽类全使用高溶解度的小檗碱。第5条中的在今天看来很不公平的现象以及人类不可服用兽药所形成的技术偏见至今已持续了几十年，导致人们不去考虑动物药用于治疗人体疾病的可能性，长期阻碍人们对该
的研究和开发。如果将兽用的硫酸黄连素等高溶解度小檗碱改进剂型，制备为人用口服药品，极大改变该物质的给药途径，使其活性物质的生物利用度提高，毒性降低，稳定性增加，加上它们的溶解度比人用的盐酸小檗碱提高了许多倍，可以促进药物吸收，充分发挥药效，促使疗效大幅度提高，由此可扩大医疗用途，广泛用于治疗和预防肥胖症等多种疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供除了盐酸小檗碱以外的其它小檗碱在制备治疗或预防肥胖症及其它某些疾病的药物中的新用途。所述小檗碱还包括高溶解度的小檗碱和枸椽酸小檗碱、硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱和磷酸小檗碱以及从植物中提取、化学合成或其它方法获得的上述小檗碱。所述的高溶解度的小檗碱是指能在不到500份(重量)水中溶解的小檗碱，优选的小檗碱是在水中的溶解度为1∶100(重量)，最好是1∶30(重量)，甚至于1∶15(重量)。实际上，本专利技术涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防肥胖症药物中的应用。具体实施例方式在本专利技术的一个实施方案中，所述的小檗碱除了从植物中提取外，也可经化学合成和其它方法获得。在本专利技术的另一个实施方案中，选用任何一种或两种以上的除了盐酸小檗碱之外的其它小檗碱或者采用高溶解度(能在不到500份水中溶解的)小檗碱(其中包括枸橼酸小檗碱、硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱和磷酸小檗碱)原料药粉末按常规方法制备成药品；也可使用任何一种或两种以上的上述小檗碱原料药或其制剂与其它任何物质(药物或药剂学可接受的辅料组分)按常规方法组合或制备的药品用于治疗或预防肥胖症。其制剂是药剂学所述的除了注射剂之外的任何一种剂型——其中包括胶囊剂和片剂，成人每次口服小檗碱0.3～1.2g，每日3次，在每餐前2小时服用，重度肥胖者在晚睡前加服一次。疗程一般2～4个月，较重肥胖者用药时间酌情延长。为了更好地理解本专利技术的实质，下面将应用硫酸小檗碱治疗肥胖症的结果来说明其在制药领域中的新用途。关于肥胖的衡量标准，据中国保健学会肥胖症研究会介绍，一般国际公认的标准是(身高厘米-100)×0.9为标准体重(公斤)，超过这个标准20％就构成肥胖，超过40％就是较严重的肥胖病(中国剪报，2000.5.19)。应用高溶解度小檗碱治疗2型糖尿病的35例患者，在控制饮食的基础上，服用硫酸小檗碱胶囊(每粒0.3g)，每人每次服1～4粒(从最小量起逐渐增加)，每日3次，在每餐前2小时服用。血糖降至正常后，发现其中的9位体重超重者在没有使用任何减肥方法或药物的情况下体重缓慢下降至正常或略高于正常水平。如第一个服用兽药硫酸小檗碱的2型糖尿病患者吴××本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴开敏，
申请(专利权)人：吴开敏，
类型：发明
国别省市：