用于镇痛和戒毒的含罗通定的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于镇痛和／或戒毒的药物组合物，它包含镇痛有效量的阿片受体完全激动剂或阿片受体部分激动剂和镇痛有效量的罗通定。该药物组合物镇痛作用强，成瘾等不良反应小。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于镇痛和戒毒的含罗通定的药物组合物。
技术介绍
罗通定(rotundine)是从千金藤属植物中提取的延胡索乙素的左旋体，又称颅痛定或左旋四氢巴马丁(L-tetrahydropalmatine，L-THP)，为著名的中药镇痛药。它口服吸收良好，镇痛作用比阿片类药物弱的多，但较解热镇痛药强。100～200mg口服，10～30分钟起效，有效时间2～5小时，多用于慢性持续性钝痛。金国章教授经多年研究发现，罗通定是一个选择性DA2受体拮抗剂，它不但能在脊髓和脊髓上水平抑制痛觉传导，促进中枢内源性阿片肽释放，起到镇痛作用，还能有效抑制成瘾动物对阿片类药物的需要量和精神依赖性，减少戒断综合征。羟考酮(Oxycodone)是阿片受体完全激动剂，是本世纪二十年代在欧洲问世，至今已在欧美等国应用70多年。盐酸羟考酮及其制剂均被收载于美国药典USP X X III中。羟考酮是以蒂巴因为原料半合成的阿片类生物碱，常以盐酸盐或对苯二甲酸盐制成片剂。羟考酮在临床上主要用来控制中至重度疼痛。口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射以及直肠给药均有效。羟考酮口服可以达到注射途径一半以上的药效，作用持续4～6小时。口服5mg可以缓解中度疼痛，10～30mg能够控制术后、创伤和癌症引起的剧痛。肌肉注射时，羟考酮15mg相当于吗啡10mg。直肠给药后0.5～1.0小时作用达到高峰，维持8～12小时；而静脉注射5-8分钟即可起效，作用可持续4小时左右。严重的术后或创伤疼痛，羟考酮可以反复iv、im、sc或者静脉点滴。羟考酮可以用作吗啡控制癌性疼痛的替代品。羟考酮口服生物利用度高，尤其适于口服给药用以控制癌性疼痛。羟考酮的不良反应与吗啡相同，除头晕、眩晕、镇静、恶心和呕吐等外，也易耐受和成瘾。美国等已成功地研制了羟考酮与扑热息痛、阿司匹林、布洛芬等非甾体类解热镇痛药的复方制剂，其中羟考酮分别与扑热息痛、阿司匹林复方制剂已收载在美国药典中。但未见羟考酮与罗痛定的复方用于镇痛和/或戒毒的报道。
技术实现思路
为提供一种成瘾性和依赖性小的强效镇痛复方，本专利技术的专利技术人经过潜心研究发现，并经实验证明，药物有效量的罗痛定和羟考酮等镇痛药按一定比例组成复方，在镇痛作用上有协同作用，同时可减少成瘾等不良反应。例如，两药均用最小有效剂量配伍，无论是镇痛疗效还是不良反应均优于专利配方，特别是在减少成瘾方面明显好于专利配方。羟考酮与罗通定联合使用，二者的比例为羟考酮∶罗通定1∶2至1∶100(以母体化合物羟考酮或罗通定的重量表示，该表示方法适用全文)。但是，羟考酮剂量太小镇痛作用弱，罗痛定剂量过大镇静作用强，要使复方达到镇痛作用强，而依赖性和其他副作用小。为了选择最佳剂量配伍，本专利技术的专利技术人以羟考酮剂量为1，与罗痛定3、5、10、15、20倍剂量配伍，测定在小鼠热板法上的量效曲线，比较曲线斜率和ED50值。结果显示，各比例配方的曲线斜率基本一致，ED50值随羟考酮剂量减少而增大。但两药在1∶5、1∶10、1∶15和1∶20配伍的ED50值中羟考酮的含量都非常接近，ED90值中羟考酮的剂量差别较大，1∶5和1∶10组羟考酮的含量均在5mg/kg左右，而1∶15和1∶20组相近，均在2.8mg/kg(见表1和表2)。为避免罗痛定剂量过大引起镇静作用，羟考酮和罗痛定以1∶5～1∶10的比例配伍为优选。表1.羟考酮与罗痛定不同比例配伍的ED50值绝对含量(mg/kg)羟考酮∶罗痛定 ED50(mg/kg)羟考酮 罗痛定1∶3 10.3±3.8 2.478.131∶5 10.6±2.9 1.728.581∶1018.0±6.3 1.6416.401∶1523.0±6.4 1.4421.561∶2028.6±6.2 1.3627.20小鼠热板法，55℃表2.羟考酮与罗痛定不同比例配伍的最大有效剂量比较绝对含量(mg/kg)羟考酮∶罗痛定 ED90(mg/kg)羟考酮 罗痛定1∶343.3±13.210.832.51∶530.0±14.95.0 25.01∶10 52.8±16.34.8 48.01∶15 44.5±15.72.8 41.71∶20 58.0±16.62.8 55.2小鼠热板法，55℃ 研究表明，盐酸羟考酮5mg，与罗通定50mg至100mg的剂量范围内能达到理想的镇痛效果，不良反应降低至最低程度。两药均用镇痛最大有效剂量(羟考酮43mg/kg，罗痛定48mg/kg)口服后不同时间，在热板法上测定痛阈，结果显示两药的达峰时间基本一致(0.5～1h)，但罗通定的有效时间比羟考酮略长，可能与剂量过大有关。初步结论，两药的药效动力学过程符合配方要求。本专利技术的镇痛复方中的镇痛药羟考酮，可以用氢考酮、吗啡或二氢艾托啡等阿片受体完全激动剂和丁丙诺啡等阿片受体部分激动剂进行替换，获得基本相同的效果。本专利技术的药物组合物可制成片剂、薄膜衣片、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、干混悬剂、口腔崩解片、分散片等口服剂型。本专利技术的药物组合物除包含羟考酮和罗通定两个活性成分以外，还包括一种或一种以上的常规制剂辅料如微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、PVPP、羧甲基淀粉钠、PVP、HPMC、蔗糖、羟丙基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等。本专利技术的药物组合物可通过常规的制剂工艺制备得到，例如本专利技术中的片剂，先混合各成分，湿法制粒，干燥，整粒，再进行压片和/或包衣，或用粉末直接压片法压片；又如，本专利技术中的颗粒剂，先混合各成分，湿法制粒，干燥，整粒，分装。本专利技术的口服制剂可用于治疗慢性癌症病人疼痛、急性手术后的疼痛、慢性风湿性疾病的疼痛、突发性神经疼痛、其它慢性非癌症病人疼痛。成瘾是通过中枢奖赏系统的活动而产生，中枢DA神经系统和内源性阿片系统是脑内奖赏机制中的两个重要组成部分。所有天然奖赏性刺激都是通过中枢奖赏系统的功能变化，最终引起伏膈核(NAc)区DA释放量增多而产生的效应。羟考酮能激动阿片mu-受体，使DA释放增多而产生欣快感、觅药行为、心理渴求等精神依赖反应。罗痛定能通过抑制DA释放而对抗羟考酮所致的精神依赖。另外，罗痛定与羟考酮伍用能减少其用量，从而也减少了躯体依赖潜能。所以，该复方很有可能成为无成瘾性强效镇痛复方。临床镇痛疗效预测羟考酮与罗痛定均为临床用药，为了解羟考酮复方在临床上的镇痛疗效，和与动物试验结果是否有明显差别，进行了少量临床病例验证。病例选择手术24小时内的剧烈疼痛，癌痛和结石所致的绞痛。给药方法单次口服。结果见表3。羟考酮复方对骨科、胸外、腹部手术后疼痛以及胆管和肾结石引起的绞痛具有较强的止痛作用，有效率100％，有效时间4～7小时，对癌症疼痛也有较好疗效。表3、羟考酮复方对不同手术创伤的镇痛作用比较手术分类病例数 疼痛得分 (X±SD) 镇痛时间给药前 给药后(小时)骨折106.7±1.0 1.2±1.1 4.5±2.2胸外6 6.3±1.2 0.3±0.7 5.1±3.4腹外3 6.7±1.7 0.0±0.0 7.3±3.1妇科6 7.0±1.7 0.6±1.2 8.2±3.6结石5 9.4±0.5 0.8±0.7 7.0±2.1癌症5 6.0±1.1 1.2±1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于镇痛和／或戒毒的药物组合物，其特征在于包含镇痛有效量的阿片受体完全激动剂或阿片受体部分激动剂、镇痛有效量的罗通定和药用辅料。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：宫泽辉，秦伯益，肖文彬，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]