海鞘素－743在制备用于治疗肿瘤的药剂中的应用制造技术

ＥＴ－７４３用于制备一种用于以使用ＥＴ－７４３与另一种药物的联合疗法对肿瘤进行有效治疗的药物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。埃克坦纳西丁(Ecteinascidin)743，即ET743，是一种得自海产资源的抗癌试剂。
技术介绍
读者可以参考2000.11.23公开的WO0069441关于ET743治疗癌症的组合物及用途。该文献引用在此作为参考。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，我们提供了应用ET743及其它药物的有效的治疗联合。优选实施方案其它药物可形成同一组合物的一部分，或在同时或不同时作为单独的组合物进行给药。其它药物并不特别限定，合适的药物包括a)具有抗有丝分裂活性的药物，特别是那些药靶为细胞骨架成分的药物，包括微管调节剂如紫杉碱类药物(如紫杉酚、紫杉醇、taxotere、docetaxel)，鬼臼霉素或长春花属生物碱(长春新碱、长春碱)；b)抗代谢药物如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物如喷司他丁、甲氨喋呤；c)烷化剂如氮芥(如环磷酰胺或异环磷酰胺)；d)靶向DNA的药物如蒽环类抗生素药物多柔比星、阿霉素、表阿霉素或表柔比星；e)靶向拓朴异构酶的药物如依托泊苷；f)激素及激素兴奋剂或拮抗剂，如雌激素、抗雌激素(他莫昔芬及相关物质)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、环丙孕酮或奥曲肽；g)靶向肿瘤细胞信号转导的药物包括抗体衍生物如herceptin；h)烷化剂如铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、卡帕)或亚硝基脲；i)影响肿瘤转移的药物，如基质金属蛋白酶抑制剂；j)基因治疗和反义试剂；k)抗体治疗剂；l)其它来自海产资源的有生物活性的物质，特别是didemnins如aplidine；m)类固醇，特别是地塞米松；n)抗炎药物，特别是地塞米松；以及o)止吐药物，特别是地塞米松。作为本专利说明书的一部分，我们列举了一系列的参考实施例。这些实施例证实了应用ET-743与其它药物联合可提高疗效，并涉及应用ET-743的不同的联合。实施例1涉及ET-743与阿霉素的联合在无胸腺大鼠体内对鼠和人的肉瘤生长的抑制作用。实施例2表明ET-743与阿霉素的联合对软组织肉瘤系HT-1080和HS-18产生协同的细胞毒作用。这两个实施例表明ET-743与蒽环类抗生素类药物(特别是阿霉素)的联合有超过加和作用的效果，比其各自单独使用有更好的抗人肿瘤效果(在特定的肉瘤试验中)，该效果与给药顺序无关。该结果明确表明其对肿瘤治疗的前景。实施例3表明ET-743与顺铂协同的细胞毒作用。实施例4顺序评估了ET-743与化疗药物的联合对一系列人类肿瘤细胞系的作用，特别是ET-743与阿霉素、紫杉酚、SN-38、顺铂和吉西他滨的联合。这两个实施例表明了ET-743与铂类抗肿瘤化合物(特别是顺铂)、与核苷酸类似物吉西他滨，及与拓朴异构酶II抑制剂(SN-38，得自前药CPT-11的活性物质，CPT-11是一种喜树碱类药物)的联合有超过加和作用的效果。这些联合比其各自单独使用有更好的抗人肿瘤效果(在特定的不同的肿瘤细胞卵巢、结肠、肺、乳房、骨肉瘤的试验中)，该效果在某些情况下与给药顺序无关。该结果明确表明其对肿瘤治疗的前景。有趣的是，协同作用不是明确可预见的实施例4表明在大多数测试的联合中，没有观察到协同作用(实际上，有些病例还显示拮抗作用)。实施例5涉及ET-743与阿霉素或曲美沙特或紫杉醇的联合的评估。该实施例显示了ET-743与蒽环类抗生素(特别是阿霉素)的联合有超过加和作用的效果。这些联合比其各自单独使用有更好的抗人肿瘤效果(在特定的肉瘤的试验中)，该效果与给药顺序无关。该结果明确表明其对肿瘤治疗的前景。实施例6至8是对前述实施例的补充，特别说明了ET-743与阿霉素以及ET-743与顺铂的协同作用。实施例9证实本专利技术所述的联合的不同的效果，其中高剂量的地塞米松可防止ET-743的肝细胞毒性。总之，本专利技术提供了组合物、治疗方法、制备组合物的方法及相关的实施方案。本专利技术还扩展到应用于本专利技术治疗方法中的化合物，以及这些化合物在制备癌症治疗的组合物中的应用。因此，本专利技术提供一种任何患癌症的哺乳动物，特别是人的治疗方法，包括给予患病个体治疗有效量的本专利技术的化合物，或相应的药物组合物。本专利技术还涉及包含可药用载体的药物制剂，其中含有本专利技术的作为活性成分的一种或多种化合物，以及所述制剂的制备方法。药物组合物的实例包括任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液剂、悬浮剂或乳剂)形式，其组成适于口服、局部或非肠道给药，其可以含有纯化合物或与任何载体或其它有药理活性的化合物的联合。这些组合物在非肠道给药时需要进行灭菌处理。本专利技术的化合物或组合物的给药可以是任何合适的形式，如静脉滴注、口服、腹膜内给药和静脉内给药。我们优选的滴注时间不超过24小时，更优选是2-12小时，最优选是2-6小时。在医院内不过夜的短期滴注治疗是特别希望的。然而，如果需要，滴注可在12-24小时之间，甚至更长。滴注合适的间隔一般为2-4星期。包含本专利技术化合物的药物组合物可以做成脂质体或纳米颗粒的微胶囊形式的持久释放制剂或其它标准释放形式释放。化合物合适的剂量根据制剂形式、给药方法及特定的施用位置、患者及所治疗的肿瘤而不同。其它因素如年龄、体重、性别、饮食状况、给药时间、排泄速率、患者健康状况、药物联合、身体的敏感度及疾病的严重程度也要考虑到。给药可以在最大耐受剂量内持续或周期性实施。本专利技术的联合可用于顽固性患者。读者可参考WO0069441中的ET-743给药剂量方案，及其它本专利技术的药用联合的应用资料。实施例实施例1ET-743与阿霉素的有效联合对无胸腺大鼠体内的鼠和人肉瘤的肿瘤生长抑制作用。ET-743已被证实具有对用先前的包括阿霉素(Dx)和异环磷酰胺的化疗难以治愈的软组织和骨肉瘤患者的临床治疗活性。考虑到将ET-743与Dx联合有潜在的临床价值，我们研究了该联合对鼠纤维肉瘤UV2237、它的mdr耐受亚系UV2237/ADR和人类横纹肌肉瘤移植TE671的作用。ET743和Dx单独使用对鼠UV2237纤维肉瘤有效，然而对UV2237/ADR和TE671无效或基本无效。但是，ET-743与Dx的联合却对以上三种疾病模型均有效。这种协同作用在人类横纹肌肉瘤TE671中特别显著，且似乎与给药顺序或联合无关。在肿瘤TE671约100mg时单次静脉给药后，肿瘤重量抑制作用值(TWI)和Log10细胞杀灭水平(LCK)值分别是；单独使用ET-743(0.1mg/kg)，为46％和0.132；单独使用Dx(10mg/kg)，为50％和0.33；同时给药ET-743(0.1mg/kg)和Dx(10mg/kg)，为77％和0.924；先给ET-743(0.1mg/kg)，1小时后给药Dx(10mg/kg)，为82％和1.12；先给Dx(10mg/kg)，1小时后给药ET-743(0.1mg/kg)，为75％和0.85。数据显示ET-743和Dx的联合对单独使用这些药物无效或基本无效的肿瘤同样有效，这为使用这种联合进行临床研究提供了有力的理论支持。实施例2ET-743和阿霉素对软组织肉瘤系HT-1080和HS-18产生协同的细胞毒作用。两种肉瘤细胞系HT-1080和HS-18用于评估ET-743与阿霉素、曲美沙特或紫杉醇的联合的毒性。HT-1080是对ET-743敏感本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＥＴ－７４３在制备一种用于以使用ＥＴ－７４３与另一种药物的联合疗法对肿瘤进行有效治疗的药剂中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高桥直人，S维特曼，M德恩卡西，GT费克洛思，R吉瓦滋，A格斯彻尔，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]