α-羟基羧酸酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ２－苯基－２－羟基－Ｎ－［２－（３－烷氧基－４－羟基苯基）－乙基］－乙酰胺的新颖制备方法，其中Ｒ↓［１］是烷基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地是氢或烷基，Ｒ４是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，该方法包含使式Ⅱ２－（３－烷氧基－４－羟基苯基）－乙基胺，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是如上所定义的，与式Ⅲα－羟基羧酸酯或式Ⅲａ二氧戊环酮反应，其中Ｒ↓［４］是如上所定义的，Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］彼此独立地是低级烷基。式Ⅰ化合物是从扁桃酰胺衍生的新一类杀真菌剂的重要中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术专利申请No.02820974.5的分案申请日，其申请日是2002年11月15日，优先权日为2001年11月16日。本专利技术涉及α-羟基羧酸酰胺的生产方法，它们是有价值的杀真菌活性化合物的生产中间体。本专利技术进一步涉及新颖的用在根据本专利技术方法中的中间体。能够按照本专利技术方法生产的α-羟基羧酸酰胺可以用作杀真菌活性苯基-炔丙基醚衍生物的中间体，这些衍生物例如描述在WO 01/87822中。这些杀真菌活性苯基-炔丙基醚衍生物相当于式Ia 其中RI是氢、烷基、环烷基或可选被取代的芳基，RII和RIII各自独立地是氢或烷基，RIV是烷基，RV、RVI、RVII、和RVIII各自独立地是氢或烷基，RIX是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基，RX是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，Z是卤素、可选被取代的芳氧基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的烯氧基、可选被取代的炔氧基、可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷硫基、可选被取代的烯硫基、可选被取代的炔硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的烯基亚磺酰基、可选被取代的炔基亚磺酰基、可选被取代的烷基磺酰基、可选被取代的烯基磺酰基或可选被取代的炔基磺酰基，包括其旋光异构体和这类异构体的混合物。在WO 01/87822中，已经描述了上式Ia化合物的多种制备方法，下面参照反应流程1至4a简单讨论之。流程1 这种反应流程包含两种可供替代的选择。按照第一种替代选择，使式(1)酸或式(1)酸的羧基活化衍生物与式(2)胺反应，得到式(3)羧酸酰胺，进一步与式(4)化合物反应，生成式I化合物。作为替代选择，使式(5)胺与式(2)酸反应，得到式I化合物。这两种替代选择基于相同的反应类型，仅仅区别于所牵涉的反应步骤的顺序。流程2子式Ia化合物的制备 按照这种流程，子式Ia化合物是从N-甲酰基-2-(4-羟基苯基)-乙基胺(6)开始制备的，将其用化合物(4)醚化为化合物(7)，后者的N-甲酰基转化为异腈基团，如化合物(8)所示。在酸(10)的存在下使异腈(8)与酮(9)反应得到α-羟基酸酯(11)，它水解为α-羟基酰胺(12)，该化合物也可以直接从异腈(8)或N-甲酰基化合物(7)借助与酮(9)的反应而得。然后使α-羟基酰胺(12)与化合物(13)反应，生成子式Ia化合物，该化合物或者可以通过化合物(15)或化合物(15a)与羟基化合物(14)反应而得。流程3式(12)中间体的制备 按照这种方法，将可以通过在强酸的存在下使对应α-羟基酸与丙酮反应而得二氧戊环酮(16)烷基化，生成二氧戊环酮(17)或对应的α-羟基酸(18)，然后与取代的2-苯基乙基胺(5)反应，得到化合物(12)。流程4子式Ib化合物的制 按照这种方法，使可以通过在乙酸中氯化酮(19)并水解α，α-二氯酮(20)或者通过转化醛(21)为对应氰醇(22)并水解后者而得α-羟基酸(18a)与酮(23)反应，生成二氧戊环酮(16a)。然后使所得二氧戊环酮(16a)与2-(4-羟基苯基)-乙基胺(24)反应，得到羧酸酰胺(25)，将其用化合物(26)二醚化，得到子式Ib化合物。鉴于上式Ia苯基-炔丙基醚衍生物的优异杀真菌活性，存在对它们适合于在工业规模上进行的制备方法的需求。由于迄今尚未公开的未决国际申请PCT/EP01/05530所要求保护的方法就该目的而言不是令人满意的，本专利技术的目标是提供中间体的制备方法，这些中间体能够容易转化为上式Ia苯基-炔丙基醚衍生物。按照本专利技术，提出式I2-苯基-2-羟基-N--乙酰胺 其中R1是烷基，R2和R3各自独立地是氢或烷基，和R4是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，通过这样一种方法制备，该方法包含使式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺 其中R1、R2和R3是如上所定义的，与式IIIα-羟基羧酸酯或式IIIa二氧戊环酮反应， 或 其中R4是如上所定义的，R5、R6和R7彼此独立地是低级烷基。按照一种实施方式，该方法是在没有溶剂的存在下、在反应混合物熔点或以上的温度下进行的。根据本专利技术的方法有利地这样进行，将式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺与式IIIα-羟基羧酸酯充分混合，加热该混合物至反应混合物熔点与反应混合物熔点以上至多+100℃之间的温度范围。优选地，反应温度在反应混合物熔点与熔点以上+50℃之间的范围内，最优选反应混合物熔点与熔点以上+20℃之间的温度。式III或IIIaα-羟基羧酸酯和式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺的使用摩尔比可以是1∶2，优选1∶1.2。最优选地，式IIIα-羟基羧酸酯和式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺是按等摩尔量使用的。按照优选的实施方式，在没有溶剂的存在下式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺反应为2-芳基-2-羟基-N--乙酰胺是与式IIIα-羟基羧酸酯进行的。通常，该反应可以在没有催化剂的存在下进行。不过，如果存在酸性杂质，例如痕量所用酯的羧酸，为了完成反应可以有利地向反应混合物加入碱。适合的碱例如有叔胺，例如三乙胺。通常，按照本专利技术方法所得熔化产物可以立即用于进一步转化为式Ia化合物。如果必要的话，可以将熔化产物溶于有机溶剂，借助结晶和/或萃取纯化。进而，有可能将产物溶于碱水溶液，例如氢氧化钠或氢氧化钾，进一步在相转移催化剂的存在下，使在两相系统中所生成的对应酚盐反应。与前述使用溶剂的方法相比，根据本专利技术的方法的有利之处在于需要的反应时间相当短。进而，根据本专利技术的方法的每体积收率高于前述方法，向所需式Iα-羟基羧酸酰胺的转化实际上是定量的。按照另一种实施方式，式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺与式III或IIIaα-羟基羧酸酯的反应是这样进行的，在惰性溶剂的存在下，在有机或无机碱的存在下，在-80℃至+200℃范围内的温度下进行。适合的溶剂例如有芳族和脂族或卤代的(可选卤代的)烃、醚、醇和腈。尤其适合的溶剂有氯代烃，例如二氯甲烷或氯苯；烃，例如正己烷、环己烷或甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氢呋喃；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或仲丁醇。还可以使用上述溶剂的混合物。适合的有机碱例如有三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。适合的无机碱的实例有碳酸钠和碳酸钾。在-80℃至+200℃的温度范围内，0℃至+140℃的范围是优选的。在惰性溶剂存在下的、式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺向式I2-芳基-2-羟基-N--乙酰胺的反应优选地是与式IIIa二氧戊环酮化合物进行的。式IIIa二氧戊环酮是新颖的化合物，因此也是本专利技术的一部分。式IIIa二氧戊环酮可以这样得到，在强酸的存在下，使式IVα-羟基酸 其中R4是如式I所定义的，与式V酮反应， 其中R5和R6彼此独立地是低级烷基。适合的强酸有盐酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸和硝酸，硫酸是优选的。低级烷基R5和R6含有1至4个碳原子。优选地，R5和R6代表甲基或乙基，最优选甲基。在上述式I的定义中，芳基包括芳族烃环，象苯基、萘基、蒽基、菲基和联苯基，象1，3-联苯基和1，4-联苯基，苯基是优选的。相同的定义也适用于芳基是芳氧基或芳硫基的一部分的情况。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ２－苯基－２－羟基－Ｎ－［２－（３－烷氧基－４－羟基苯基）－乙基］－乙酰胺的制备方法，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是烷基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地是氢或烷基，和Ｒ↓［４］是可选被取代的芳基或可选 被取代的杂芳基，该方法包含使式Ⅷ羰基化合物＊＊＊（Ⅷ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是如上所定义的，与氰化氢反应，生成式Ⅸα－羟基腈＊＊＊（Ⅸ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是如上所定义的，并且进一步 在催化剂的存在下使式Ⅶα－羟基腈与氢反应，生成式Ⅱ２－（３－烷氧基－４－羟基苯基）－乙基胺＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］如上文所定义，并将其与式Ⅲα－羟基羧酸酯或式Ⅲａ二氧戊环酮反应，＊＊＊　 　其中Ｒ↓［４］是如上所定义的，Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］彼此独立地是低级烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M泽勒，D法伯，T维蒂格，C兰姆伯思，
申请(专利权)人：辛根塔参与股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]