高溶解度小檗碱在制药中的应用制造技术

本发明专利技术涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防糖尿病及其并发症等药物中的应用，所述的小檗碱是除了盐酸小檗碱以外的其它小檗碱以及能在不到５００份水中溶解的高溶解度小檗碱和兽用小檗碱，它们易溶于水，可促进机体对药物的吸收，充分发挥药效，促使疗效大幅度提高，具有降低血糖和治疗人体某些疾病的作用，可用于治疗和预防糖尿病及其并发症、肿瘤或癌症和人体各种感染性疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及小檗碱(盐酸小檗碱除外)的新用途，尤其涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防糖尿病及其并发症、肿瘤与癌症和人用抗菌药等药物中的应用。
技术介绍
随着人们生活水平的不断提高和人类平均寿命的不断延长，身体健康已被视为人生幸福的首要标志，但一些常见病、多发病、疑难病的患者不断增多。被世界卫生组织(WHO)和国际糖尿病联盟(IDF)列为危害人类健康的第三大疾病——糖尿病正在全球迅速蔓延。世界上糖尿病患者超过一亿五千万人，我国已达四千万，并有逐年增多的趋势。有关专家预言，糖尿病将在我国爆发性流行。目前治疗糖尿病的口服药主要是磺脲类、双胍类药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂。磺脲类药常会发生严重的低血糖反应和食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化系统反应及肝功损害等；双胍类药也会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等副作用，并对肝肾功能有损害，严重者还会发生乳酸酸中毒；α-葡萄糖苷酶抑制剂常出现腹胀、腹泻、胀气等症状，个别出现严重肝损害(中国糖尿病杂志，1999；2125)。2001年我国上市了一种“新一代胰岛素增敏剂”——英国葛兰素史克制药公司花了二十年时间和数亿美元研制成功的噻唑烷二酮类新药——文迪雅(罗格列酮)。此药能使机体对胰岛素的敏感性增加，并能“直击胰岛素抵抗，长期控制2型糖尿病”，“与其它降血糖药物联合应用，加强了对2型糖尿病的血糖控制。”(文迪雅广告语)文迪雅这些独特疗效解决了医学上的重大难题，推动了治疗糖尿病技术的进展。为此，专利技术文迪雅的史蒂夫博士于2001年获得了代表医学界最高水平的“医药研究学会奖”。该药于2002年5月在北京召开的第5届国际糖尿病联盟西亚太区大会上被推荐为“糖尿病患者的一线基础用药。”此后我国几位医学专家相继发表文章赞扬“文迪雅的问世，无疑堪称一座新的丰碑，一座具有划时代意义的里程碑”，是“历史性突破”，“革命性药物”。由于文迪雅是世界上第一个显著降低胰岛素抵抗的药物，获此诸多殊荣，当之无愧。美中不足的是，文迪雅尚存某些不尽人意之处1、不大不小的“不良反应——轻、中度的贫血和水肿。有加重充血性心衰的危险。”(引号内为该药说明书原文)。另有多家研究报告和报道，应用文迪雅还出现“体重增加，上呼吸道感染，损伤，头痛等副作用。”(辽宁实用糖尿病杂志，2002；115、55。2002；355。中国医药报，2002.9.21，8版。)2、见效慢、疗程长——据文献记载，服用文迪雅26周，空腹血糖平均下降2.1～2.8mmoI/L；我国—项对442名2型糖尿病患者加用文迪雅24周后研究结果显示，空腹血糖平均下降1.5mmoI/L。(辽宁实用糖尿病杂志，2002；154。)因此，病人必须服药近半年之久才能获得这点疗效。3、价格昂贵-—每片高达17.09元。(糖尿病之友，2002；238。)糖尿病人每日用量1～2片(据报告，若此剂量不能有效控制血糖，可加量至每日3片)，即使单服此药，每月也要500～1000元费用。低收入患者可能有相当一部分会望价兴叹，受用不起。从上世纪八十年代起，一些学者对临床上常用的盐酸黄连素进行了大量的研究和报道并提出盐酸黄连素可以治疗糖尿病和癌症等疾病(见表1)，但因盐酸黄连素的溶解度很低，导致疗效太差，一些医学专家对此作的“临床研究并没有达到治疗效果”。为此，以上说法至今未能得到卫生部门的确认和实施。黄连素别名小檗碱，系异喹啉生物碱，是黄连等植物的有效成份。从黄连等中药提取得到的黄连总生物碱经进一步分离出的单体小檗碱主要有盐酸小檗碱(盐酸黄连素)、枸橼酸小檗碱(枸橼酸黄连素)、硫酸氢小檗碱(硫酸氢黄连素)、硫酸小檗碱(硫酸黄连素)和磷酸小檗碱(磷酸黄连素)。各种小檗碱的溶解度差异很大(见表2)。《中华人民共和国药典》一部、二部均在“凡例”中指出“溶解度是药品的一种物理性质，可在一定程度上反映药品的纯度。”据邓来送撰文“有些药材的有效成份难溶于水或不溶于水，也可能因互溶现象而溶解一点，但毕竟有些有效成份自白浪费了。”(中药制用经验录，中国中医药出版社，1992，64～65。)国际新药研究者近年非常重视生物药剂学分类系统(BCS)在药物研发过程中的重要作用。BCS把药物根据其溶解度和肠道的膜通透性的高低分为四类，将高溶解度列为第一类药物的首要标准。中药大多溶解度较低，膜通透性较高，属于BCS中的第二类药物。美国药学会一位前主席指出，药物的发现和研究人员从一开始就要关注药物的溶解度等情况，从而可以避免后期临床前和临床研究的失败，提高新药开发的成功率。(中国医药报，2002.8.10，8版。)因此，小檗碱溶解度的高低也同样能直接对其生物利用度和应用范围及临床疗效的大小具有举足轻重的影响。部分小檗碱曾经生产注射剂作为人用抗菌药，因会发生严重不良反应，甚至致人死亡。为此，小檗碱注射剂在十多年前已被禁用。此后至今，人们仍长期服用盐酸小檗碱(见说明书附图的图1)，但其溶解度很小，口服吸收很差，血药浓度甚低，仅用于抗菌。其它几种溶解度较高的小檗碱虽易溶于水，口服吸收性好，可充分发挥药效，但只作兽用抗菌药(硫酸黄连素注射液，见图2)或作化学试剂。国家明文规定人药、兽药必须严格分离、禁止混用；化学试剂不属于药品，不可用于医疗。至今为止，在临床使用和药店销售的口服“黄连素”都是单一的盐酸黄连素。因此，人类长期服用的“黄连素”实际上还是盐酸黄连素，并未包括用作兽药和试剂的其它黄连素。人们常说的“黄连素”仅是对盐酸黄连素的简称，而在医药书刊和该药包装物上则标明其全称。长期以来，药用黄连素无论在国家药典或药物手册或兽药规范或该药瓶签上都只载明是“抗菌药，用于肠道感染。”就连生产各种小檗碱的制药企业在其产品(原料药或人、畜药品等)的使用说明及适用范围中除了抗菌之外都未提及可用于人类治疗糖尿病及其它疾病的用途。根据上述情况并结合各图、表对比分析，可发现几条规律1.目前，不论是人用还是兽用的小檗碱都属于抗菌类药物，都未用于治疗糖尿病和其它医疗用途。2.用于人体的只有溶解度很低的盐酸小檗碱，说明在临床应用和实验研究中使用的也是盐酸小檗碱。3.对小檗碱，病人适宜口服，禁止注射；动物则相反不宜口服，适用注射。4.小檗碱的溶解度越高，生物利用度越大，药理作用越强，治疗效果越好。5.人类只服用低溶解度的小檗碱，兽类全使用高溶解度的小檗碱。第5条中的在今天看来很不公平的现象以及人类不可服用兽药所形成的技术偏见至今已持续了几十年，导致人们不去考虑动物药用于治疗人体疾病的可能性，长期阻碍人们对该
的研究和开发。如果将兽用的硫酸黄连素等高溶解度小檗碱改进剂型，制备为人用口服药品，极大改变该物质的给药途径，使其活性物质的生物利用度提高，毒性降低，稳定性增加，加上它们的溶解度比人用的盐酸小檗碱提高了许多倍，可以促进药物吸收，充分发挥药效，促使疗效大幅度提高，由此可扩大医疗用途，广泛用于治疗和预防人的糖尿病或其并发症等多种疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供除了盐酸小檗碱以外的其它小檗碱在制备治疗或预防糖尿病及其它某些疾病的药物中的新用途。所述小檗碱还包括高溶解度的小檗碱和枸椽酸小檗碱、硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱和磷酸小檗碱以及从植物中提取、化学合成或其它方法获得的上述小檗碱。所述的高溶解度的小檗碱是指能在不到50本文档来自技高网...

【技术保护点】
高溶解度小檗碱在制备治疗或预防糖尿病及其并发症的药中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴开敏，
申请(专利权)人：吴开敏，
类型：发明
国别省市：35[中国|福建]