用于治疗癌症的埃博霉素类似物的给药方法技术

公开了一种制备某些用于非肠道给药的埃博霉素类似物的方法，其中将该类似物溶解于至少５０％体积叔丁醇在水中的混合物中，然后将该混合物冷冻干燥，将所得的冷冻干燥产品被包装于一个小瓶中，该小瓶还带有一种位于第二个小瓶中的包含无水乙醇和适宜的非离子表面活性剂的足够数量的溶剂。所有的步骤都是在避光的条件下进行的。在使用时，将第二个或稀释小瓶的内容物加入到该冷冻干燥产品中，然后将其进行混合以形成该埃博霉素类似物，然后将所得的溶液用适宜的稀释剂进行稀释，从而制得一种包含浓度为约０．１ｍｇ／ｍＬ至约０．９ｍｇ／ｍＬ的埃博霉素类似物的用于静脉内注射的溶液。一种优选的表面活性剂是聚氧乙基化的蓖麻油，一种优选的稀释剂是乳酸盐林格氏注射液。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及某些埃博霉素(EPOTHILONE)类似物非肠道组合物和口服组合物的给药方法，其特征在于其增强了临床功效。本专利技术的
技术介绍
埃博霉素是在药学领域具有实用性的大环内酯化合物。例如，发现具有如下结构的埃博霉素A和B可以发挥类似于紫杉醇的微管稳定作用并因此具有对抗快速增生细胞，如肿瘤细胞或其它过度增生的细胞疾病的细胞毒素活性，见Hofle等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第35卷，第13/14期，1567-1569(1996)；在1993年5月27日公开的WO 93/10121；和在1997年5月29日公开的WO 97/19086。 埃博霉素A R＝H埃博霉素B R＝Me已经合成出埃博霉素A和B的衍生物和类似物，并且该衍生物和类似物可用于治疗各种癌症和其它一些异常增生性疾病。Hofle等人，Id.；Nicolaou等人，Angew Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，第19期，2097-2103(1997)；和Su等人，Angew Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，第19期，2093-2097(1997)中公开了该类类似物。已经发现具有有益活性的埃博霉素类似物可以用式I表示 其中各种符号的定义如下。虽然这些化合物具有显著的治疗学性质，但是由于某些性质方面的原因，它们对药学配制现有技术中的技术人员而言还存在一些困难，关于这方面将在下文中详细说明。根据本专利技术，已经发现一种制剂，其中如上所述的埃博霉素类似物可以安全的进行调剂并且可以通过注射来进行给药，没有发现效力降低。此外，许多抗癌药具有与毒性有关的作用。实际上，由于毒性作用，许多有效的抗癌药的治疗曲线都很差。因此，还需要一些给药方法和给药剂量表以减少或避免与抗癌物质有关的毒性作用。该方法还使得可以利用某些本来不能用于临床的有效的抗癌物质。本专利技术的概述本专利技术包含一种用于埃博霉素化合物的新型给药剂量表，该表可用来治疗患有实体瘤，特别是进行性实体瘤的患者。此外，本专利技术的方法还可以用于治疗和/或预防转移性肿瘤以及原发性肿瘤。在一个实施方案中，本专利技术包含以前已经单独接受了实体瘤的放疗或化疗或同时接受了实体瘤的放疗和化疗的患者的治疗。现在还发现本专利技术的埃博霉素化合物，特别是优选的化合物，]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3--4-氧杂-17-氧杂二环十七烷-5，9-二酮，可用于治疗用放疗或化疗难以治疗的肿瘤。本专利技术的方法可用于对抗天然对紫杉醇不敏感或后来变得对其不敏感的癌细胞，从而可以对抗肿瘤。在一个实施方案中，本专利技术的给药剂量表包含将本专利技术的埃博霉素化合物每周给药一次，优选地在连续的基础上每周输注一(1)小时。在另一个实施方案中，每周给药一次，三周为一个周期。每周输注的剂量范围为1mg/m2至30mg/m2并且更优选地为1mg/m2至25mg/m2。在另一个实施方案中，该给药剂量表包括相同埃博霉素化合物的口服给药和静脉内给药。例如，在每周输注一次之后或之前可以进行20mg/m2或更高剂量的口服给药。在一个特定的实施方案中，给药方案包括每周静脉输注一次，每次输注约一(1)小时，三(3)周为一个周期，在一个周期的第一次静脉内给药或该周期的最后一次静脉内给药的输注之后或之前在该周内口服给药一次或多次。本专利技术还包括其它方案，这些方案非限制性地包括(a)每天给药一次，连续给药5至10天，之后至少3天不进行给药；(b)每周给药一次，连续给药二至十周，之后至少一周不进行给药；和(c)每三周给药一次，之后至少一周不进行给药。本专利技术还考虑在埃博霉素给药前、给药后和/或给药周期之前和之后使用H1和H2抗组胺药。类似地，本专利技术包含与单独使用埃博霉素的给药周期或H1和H2阻滞剂和埃博霉素的给药周期一起使用的其它化疗剂，特别是使用抗肿瘤剂。在另一个实施方案中，在紫杉醇的标准给药方案之后使用埃博霉素的给药剂量表。正如这里所讨论的这样，本专利技术的方法包含了各种类型的癌症。在一个优选的实施方案中，本专利技术的方法被用于治疗实体瘤，所说的实体瘤非限制性的包括乳癌、头和颈部的肿瘤、肉瘤、结肠直肠瘤、UPT、黑素瘤、食管瘤、肾癌、宫颈癌、甲状腺瘤、肛门肿瘤、卵巢肿瘤和结肠癌。本专利技术的方法和组合物描述了一种用于由式I所表示的埃博霉素类似物的制剂及其制备方法 其中各种符号具有如下所定义的含义。在本专利技术制剂的一个实施方案中，首先将埃博霉素类似物用叔丁醇和水的混合物溶解，然后将其在所优化的条件下进行冷冻干燥。将冷冻干燥的药物首先用聚氧乙基化的蓖麻油表面活性剂和无水乙醇溶解，然后将其用乳酸盐林格氏注射液稀释至适宜给药的浓度。本专利技术的详细描述在一个实施方案中，本专利技术提供了一种用于由式I所表示的埃博霉素类似物给药的有利制剂 正如式I以及整篇说明书中所用的这样，Q选自 和 M选自氧、硫、NR8、以及CR9R10；R1、R2、R3、R4、R5、R7、R11、R12、R13、R14和R15各自分别选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和杂环，并且其中R1和R2是烷基时，它们可以连接起来形成环烷基；R6选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、杂环和被取代的杂环；R8选自氢、烷基、被取代的烷基、R11C＝O、R12OC＝O和R11SO2；和R9和R10各自分别选自氢、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、杂环、羟基、R14C＝O、以及R15OC＝O。下面是对这里描述本专利技术所用的各种定义进行的说明。除非在特定的例子中进行了限定，否则这里对各种定义所作的说明适用于整个说明书，该定义可是对单个个体的定义或是一个较大基团中一部分的定义。“烷基”的定义指的是具有1至约20个碳原子的被取代或未被取代的直链或支链的饱和烃基，其优选地具有1至约7个碳原子。“低级烷基”的表述指的具有1至约4个碳原子的被取代或未被取代的烷基。“被取代的烷基”的定义指的是被例如1至4个取代基所取代的烷基，其中所说的取代基如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷基氧、杂环氧基、氧代、烷酰基、芳基、芳氧基、芳烷基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、二取代的氨基，其中所说的氨基上的两个取代基选自烷基、芳基、芳烷基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、被取代的烷酰基氨基、被取代的芳基氨基、被取代的芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基(例如，SO2NH2)、被取代的亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(例如，CONH2)、被取代的氨基甲酰基(例如，CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中在氮上有两个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况)、烷氧基羰基、芳基、被取代的芳基、胍基和杂环，如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等等。正如上面所提到的那样，其中取代基本身还可以进一步被取代，如进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、芳基和芳烷基的取代基所取代。这里所给出的烷基以及被取代的烷基的定义同样也适用于烷氧基中的烷基部分。“卤素”或“卤”的定义指的是氟、氯、溴和碘。“环系”的定义本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用于非肠道给药的式Ⅰ所示的埃博霉素类似物及其任何盐、溶剂化物、或水合物的方法：＊＊＊Ⅰ其中：Ｑ选自：＊＊＊和＊＊＊；Ｍ选自氧、硫、ＮＲ↑［８］、以及ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］；Ｒ↑［ １］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］各自分别选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和杂环，并且其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是烷基时，它们可以连接起来形成环烷基；Ｒ↑［６］选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、杂环和被取代的杂环；Ｒ↑［８］选自氢、烷基、被取代的烷基、Ｒ↑［１１］Ｃ＝Ｏ、Ｒ↑［１２］ＯＣ＝Ｏ和Ｒ↑［１１］ＳＯ↓［２］；和　 　Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自分别选自氢、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、杂环、羟基、Ｒ↑［１４］Ｃ＝Ｏ、以及Ｒ↑［１５］ＯＣ＝Ｏ；所说的方法包含在避光的条件下所完成的如下步骤：ａ）将所说的埃博霉素类似物溶解于至少约５０％体 积在水中的叔丁醇中以形成一种溶液；ｂ）在约－１０ＥＣ至约－４０ＥＣ的温度下，在约５０毫托至约３００毫托的高真空条件下，在约２４小时至约９６小时的时间内对所说的溶液进行主要的冷冻干燥步骤以形成一种冷冻干燥产品；ｃ）在约１０ＥＣ 至约３０ＥＣ的温度下，在约５０毫托至约３００毫托的高真空条件下，在约２４小时至约９６小时的时间内对所得的冷冻干燥产品进行第二次干燥；和ｄ）将所说的冷冻干燥产品包装于第一个小瓶中，该包装还带有第二个包含用以有效对其进行溶解的足够数量的 适宜的非离子表面活性剂和无水乙醇的等体积混合物的小瓶。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R班迪奥帕迪亚伊，TM马洛伊，A帕纳吉奥，KS拉加万，SA瓦里亚，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]