本发明专利技术涉及一种药物制剂，其含有：选自胰岛素、胰岛素代谢物、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或它们的组合的多肽；表面活性剂或几种表面活性剂的组合；任选地防腐剂或几种防腐剂的组合以及任选地等渗剂、缓冲剂或附加的辅料或它们的组合，所述药物制剂不含有任何锌或仅含少量的锌。本发明专利技术还涉及上述类型的胰岛素制品的制备。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及稳定的药物制剂，其含有选自胰岛素(例如人胰岛素、牛胰岛素或猪胰岛素)、胰岛素类似物、胰岛素衍生物、活性胰岛素代谢物或它们的组合的多肽；表面活性剂或多种表面活性剂的组合以及任选地防腐剂或多种防腐剂的组合；以及任选地等渗剂、缓冲剂或其它赋形剂或它们的组合，所述药物制剂不含锌或含有低含量的锌。这些制剂可用于治疗糖尿病，并且特别可用于胰岛素泵、笔、注射器、吸入器中或者用于必须具有增强的物理稳定性的制剂。本专利技术同样涉及含有这种制剂并且能用于糖尿病的肠胃外制剂，并且涉及用于生产所述制剂和提高胰岛素制剂稳定性的方法。在世界范围内有约1亿2千万人患糖尿病。其中，约1200万是I型糖尿病患者。对于这种患者而言，针对其内源性胰岛素缺乏而进行的胰岛素替代治疗是现今唯一可能的治疗方法。这些患者终身都依赖于胰岛素注射，通常每天要注射多次。和I型糖尿病相比，II型糖尿病中基本上不缺乏胰岛素，但在许多病例中，特别是在晚期，使用胰岛素并任选地和口服抗糖尿病药物联合进行治疗被认为是最满意的治疗形式。在健康人体中，胰脏胰岛素的释放和血糖浓度精确对应。(比如饭后出现的)血糖水平的升高迅速地被相应的胰岛素分泌的增加所补偿。在空腹状态下，血浆胰岛素水平降低至基础值，此基础值足以保证对胰岛素敏感器官和组织的葡萄糖的连续供应并使夜间肝糖的合成保持低水平。用外源性的、主要是皮下施用的胰岛素代替内源性胰岛素分泌通常不能非常近似地达到上述血糖生理调节的质量。通常，血糖可发生向上或向下的偏差，最严重时可能危及生命。此外，血糖水平升高多年却无初发症状是严重的健康风险。在美国进行的大规模的DCCT研究(糖尿病控制和并发症临床研究组(1993)N.Engl.J.Med.329，977-986)清楚的证明长期升高的血糖水平基本上是造成糖尿病晚期损伤的原因。糖尿病晚期损伤是微血管和大血管损伤，其在一些情况下表现为视网膜病变、肾病或神经病并可导致视力丧失、肾衰竭、截肢，而且还伴随着患心血管疾病的风险增加。由此可以得出改进的糖尿病治疗方法的主要目的是使血糖尽可能保持在生理范围内。根据强化胰岛素治疗的概念，应该通过反复每天注射快速起效和慢速起效的胰岛素制剂达到该目的。快速起效制剂可在用餐时给药以平衡餐后血糖的增加。慢速起效的基础胰岛素应该可以(特别是在夜间)保证胰岛素的基本供给而不导致低血糖。胰岛素是由51个氨基酸组成的多肽，所述氨基酸被分为两个氨基酸链A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸。这两条链通过2个二硫键相互连接。胰岛素制剂用于治疗糖尿病已经多年。其中不仅使用了天然产生的胰岛素，而且最近还使用了胰岛素的衍生物和类似物。胰岛素类似物是天然产生的胰岛素即人胰岛素或动物胰岛素的类似物，所述类似物通过用其它氨基酸残基代替至少一个天然的氨基酸残基和/或增加/除去至少一个氨基酸残基而和相应的天然产生的胰岛素不同(否则相同)。所增加的和/或替换的氨基酸残基也可以是非天然氨基酸残基。胰岛素衍生物是通过化学修饰得到的天然产生的胰岛素或胰岛素类似物的衍生物。化学修饰可以是例如将一个或多个特定的化学基团加到一个或多个氨基酸上。通常，胰岛素衍生物和胰岛素类似物的作用与人胰岛素的作用相比有些改变。起效加速的胰岛素类似物在EP 0214826，EP 0375437和EP 0678522中述及。EP 0124826尤其涉及B27和B28的替换。EP 0678522描述了B29位可以是各种氨基酸优选脯氨酸但不是谷氨酸的胰岛素类似物。EP 0375437包括B28位是赖氨酸或精氨酸的胰岛素类似物，其还可以任选地在B3和/或A21位被修饰。在EP 0419504中公开了被保护以不受化学修饰的胰岛素类似物，其中B3位的天冬氨酸和至少另一个在A5、A15、A18或A21位的氨基酸被修饰。在WO 92/00321中描述了至少一个B1-B6处的氨基酸被赖氨酸或精氨酸代替的胰岛素类似物。根据WO 92/00321，这种类型的胰岛素具有持久的作用。市售的用于胰岛素替代治疗的天然胰岛素的胰岛素制剂在胰岛素来源(例如牛、猪、人胰岛素)以及组成方面存在差异，因此作用模式(起效和作用持续时间)可能受到影响。通过对各种胰岛素制剂进行组合，可得到截然不同的作用模式，并且可以得到尽可能接近生理状况的血糖值。目前，已上市的具有改良的动力学的胰岛素不仅有所提到的天然产生的胰岛素而且还有胰岛素衍生物或类似物的制剂。现今的重组DNA技术使得这种改良胰岛素的制备成为可能。这些胰岛素包括起效迅速的“单体胰岛素类似物”如胰岛素Lispro、胰岛素Aspart和HMR1964(Lys(B3)，Glu(B29)人胰岛素)，还包括作用时间持久的胰岛素Glargin。除作用持续时间外，制剂的稳定性对患者也是非常重要的。特别是对于暴露于特定机械压力或较高温度下的制剂，需要具有增强的长期物理稳定性的稳定化胰岛素制剂。这些制剂包括例如给药系统如笔、吸入系统，无针注射系统或胰岛素泵中的胰岛素。胰岛素泵或者被佩戴在患者身上或者被植入到患者体内。在这两种情况下，所述制剂都暴露于体热或运动中，并且暴露于泵的输送运动并因此受到非常高的热机械压力。由于胰岛素笔(一次性的和可反复使用的笔)也通常被佩戴在身体上，所以也会产生同样的情况。以往的制剂在这些条件下仅具有有限的稳定性。胰岛素可以以药用浓度、以稳定的含锌六聚物的形式存在与中性溶液中，所述六聚物由3个相同的二聚体单元组成(Brange等人，Diabetes Care13923-954(1990))。通过修饰氨基酸序列可以减少胰岛素的聚集。这样，胰岛素类似物Lispro例如可以主要以单体的形式存在，从而可以被吸收得更快且作用时间更短(HPT Ammon and C.Werning；Antidiabetika；第二版；Wiss.Verl.-Ges.Stuttgart；2000；p.94.f)。然而，特别是这些以单体或二聚体形式存在的迅速起效的胰岛素类似物当处于热或机械压力下时，表现出稳定性降低且更易聚集。这使得在其中可观察到混浊和不溶的聚集物沉淀(Bakaysa等人，美国专利5474978号)。这些高分子量的转化产物(二聚体、三聚体、多聚体)和聚集物不仅可降低所施用的胰岛素的剂量而且也可以在病人中引起刺激或免疫反应。而且，这种不溶性聚集物可以影响和堵塞泵的套管和配管。由于锌可以增强胰岛素的稳定性，所以无锌或低锌的胰岛素和胰岛素类似物的制剂特别容易不稳定。特别地，因为不溶性聚集物的形成是通过单体胰岛素进行的，所以起效迅速的单体胰岛素类似物更易迅速聚集而且物理稳定性差。为了保证胰岛素制剂的质量，必须避免聚集物的形成。有各种方法可用于稳定胰岛素制剂。因此，在国际专利申请WO98/56406中已经描述了用TRIS或精氨酸缓冲液进行稳定的制剂。美国专利5866538描述了含有浓度为5至100mM的甘油和氯化钠并且其稳定性应该增强的胰岛素制剂。美国专利5948751描述了通过加入甘露醇或类似的糖获得的物理稳定性增强的胰岛素制剂。将过量的锌加入到含锌的胰岛素溶液中同样也能增强稳定性(J.Brange等人，Diabetic Medicine，3532-536，1986)。pH和各种赋形剂对胰岛素本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物制剂，其含有选自胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物、活性胰岛素代谢物或它们的组合的多肽；表面活性剂或多种表面活性剂的组合；任选地防腐剂或多种防腐剂的组合；以及任选地等渗剂、缓冲剂或其它赋形剂或它们的组合，所述药物制剂不含锌或含有低含量的锌。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P博德克，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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