多晶型的N-(2,3-二甲基-5,6,7,8-四氢呋喃并[2,3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺制造技术

本发明专利技术涉及新型的多晶型Ａ和Ｂ的Ｎ－（２，３－二甲基－５，６，７，８－四氢呋喃并［２，３－ｂ］喹啉－４－基）－２－（２－氧代吡咯烷－１－基）乙酰胺，这些化合物及其药用组合物可用于激活与记忆丧失紊乱有关的发生故障的胆碱能神经元。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3-二甲基-5,6,7,8-四氢呋喃并喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1 ...的制作方法
本专利技术涉及新型的，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺以及用其激活发生故障的胆碱能神经元。
技术介绍
已知许多化合物能治疗存在于某些生物紊乱中的记忆紊乱。例如，阿耳茨海默氏病或老年痴呆中的记忆丧失与胆碱能神经元的故障有关。涉及减轻这种记忆丧失的治疗包括尝试使用抗乙酰胆碱酯酶增加脑内的乙酰胆碱含量(参见，例如，日本专利文献61-148154、63-141980、63-225358、63-238063、63-239271、63-284175、63-297367、64-73和1-132566，欧洲专利申请EP-A-268871，以及国际(PCT)公布的申请WO 88/02256)。美国专利5,397,785公开了一类能够激活发生故障的胆碱能神经元的4-酰基氨基吡啶衍生物。据说在该’785专利中公开的化合物及其酸加成盐通过与具有抗乙酰胆碱酯酶活性的已知常规化合物不同的机理改善记忆紊乱。然而，在其中公开的所有化合物中，该’785专利没有关于任意这些化合物的多晶型的讨论。物质以一种以上的晶形结构结晶的能力被称之为多晶型现象，并且一种特定的晶型称作多晶型物。同一化合物的不同多晶型物的物理性能，例如保存期限和在水中的溶解度，可以具有相当大差异。物理性能中某些差异可能导致功效不同。由于这些差异，有必要了解使用的是哪种特定的多晶型物或多晶型物的混合物。令人遗憾的是，各种多晶型的单药物的检测不是总能容易地识别。而且，一旦一种特定多晶型物被识别并且其特性为所需，那么研究人员必需发现如何制备始终纯的该多晶型物。纯态多晶型物的制备方法不同寻常并且可能需要进行深入的研究试验。因此，从能够精确地表征物理性能和针对某些病状例如与记忆丧失有关的发生故障的胆碱能神经元有生物功效的角度，需要一种纯或基本上纯的多晶型化合物。更进一步，也需要能够生产不仅一种纯多晶型物，而且能够生产两种多晶型化合物的方法。本专利技术提供了这些多晶型化合物以及与之相关的方法。专利技术概述本专利技术涉及两种新型的纯或基本上纯的结晶型的式(I)的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺 (本文后面称之为A型结晶和B型结晶)。A型结晶有以下一种或多种特征(a)由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始(extrapolated onset))低于220℃，特别是由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)为约217.6℃，(b)在X-射线衍射角2θ为9.8°(±0.2°)下有一峰，(c)在X-射线衍射角2θ为7.3°(±0.2°)时没有峰，(d)在水中的溶解度低于0.5mg/mL，特别是在水中的溶解度约为0.35mg/mL，以及(e)贮藏时比B型结晶的稳定性大。B型结晶有以下一种或多种特征(a)由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)高于220℃，特别是由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)为约222.6℃，(b)在X-射线衍射角2θ为7.3°(±0.2°)下有一峰，(c)在X-射线衍射角2θ为9.8°(±0.2°)时没有峰，(d)在水中的溶解度高于0.5mg/mL，特别是在水中的溶解度为约0.73mg/mL，以及(e)贮藏时比A型结晶的稳定性差。本专利技术还涉及一种包含该A型结晶或B型结晶的药物块。而且，本专利技术提供了一种药用组合物，它包含一药学上可接受的载体和该A型结晶或B型结晶。这些化合物及其药用组合物可用于激活哺乳动物特别是人类与记忆丧失紊乱有关的发生故障的胆碱能神经元。为此，本专利技术提供了这些化合物和药用组合物的用途。本专利技术还提供了使用生理上相容的溶剂制备纯或基本上纯的A型结晶和B型结晶的方法，其再现性好。附图简述附图说明图1显示了A型结晶(图1-a)和B型结晶(图1-b)的粉末X-射线衍射曲线。图2显示了A型结晶和B型结晶的红外线(IR)吸收光谱图谱。图3显示了A型结晶和B型结晶的差示扫描热量测定(DSC)曲线。图4显示了A型结晶和B型结晶的溶解性图谱。本专利技术的最佳实施方式本专利技术获得两种特别纯或基本上纯晶型的化合物N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺A型结晶和B型结晶。由下面的化学式(I)表示的化合物N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺 是一种美国专利5,397,785(’785专利)中公开的已知化合物。其制备及其物理性能的详细情况可以在’785专利的实施例25中找到。然而，该实施例仅提供了从氯仿-乙酸乙酯混合物中再结晶粗结晶得到的粉末的熔点。’785专利没有提供有关哪种制备方法、哪种形式的结晶或者该化合物是否具有多晶型的信息。而且，当它作为药物施用于人体时，在制备期间使用了不太优选的卤化溶剂如氯仿。已出人意料地发现，由’785专利方法制得的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺获得几种晶型的混合物，其比例随制备条件而变化。因此，以’785专利的方法为基础实质上不可能分辨出各种多晶型的存在。A型结晶有以下一种或多种特征(a)由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)低于220℃，希望是约213-220℃，优选是约215-220℃，更优选是约216-218℃，最优选是约218℃，特别是约217.6℃，(b)在X-射线衍射谱中在衍射角2θ为8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°和/或17.6°(±0.2°，各自)下的至少一个峰，优选在X-射线衍射谱中在衍射角2θ为9.8°(±0.2°)下的至少一个峰，(c)在X-射线衍射角2θ为7.3°、9.3°、11.9°和/或14.8°(±0.2°，各自)下没有峰(考虑基线噪声和仪器内的偏差)，(d)在水中的溶解度(在25℃)低于0.5mg/mL，希望是约0.1-0.5mg/mL，优选是约0.2-0.45mg/mL，更优选是约0.3-0.4mg/mL，特别是约0.35mg/mL，以及(e)在室温(即约25℃)和贮藏期间(即长时间)的稳定性比B型结晶的好。B型结晶有以下一种或多种特征(a)由差示扫描热量测定曲线获得的熔点(外推开始)高于220℃，希望是约220-225℃，优选是约221-224℃，更优选是约222-223℃，最优选是约223℃，特别是约222.6℃，(b)在X-射线衍射谱中在衍射角2θ为7.3°、9.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°和/或18.6°(±0.2°，各自)下的至少一个峰，优选在X-射线衍射谱中在衍射角2θ为7.3°(±0.2°)下的至少一个峰，(c)在X-射线衍射角2θ为8.7°、9.8°和/或16.8°(±0.2°，各自)下没有峰(考虑基线噪声和仪器内的偏差)，(d)在水中的溶解度(在25℃)高于0.5mg/mL，希望是约0.5-1mg/mL，优选是约0.6-0.9mg/mL，更优选是约0.7-0.8mg/mL，特别是约0.73m本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ａ型结晶的Ｎ－（２，３－二甲基－５，６，７，８－四氢呋喃并［２，３－ｂ］喹啉－４－基）－２－（２－氧代吡咯烷－１－基）乙酰胺，特征在于以下至少一种：（ａ）由差示扫描热量测定曲线获得的熔点（外推开始）低于２２０℃，（ｂ）在Ｘ－ 射线衍射谱中在衍射角２θ为８．７°、９．８°、１１．４°、１３．３°、１５．５°、１６．８°和／或１７．６°（±０．２°，各自）下的至少一个峰，（ｃ）在Ｘ－射线衍射角２θ为７．３°、９．３°、１１．９°和／或１４．８°（±０．２°， 各自）下没有峰，和／或（ｄ）在水中的溶解度（在２５℃）低于０．５ｍｇ／ｍＬ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山边晴子，石毛孝征，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]