UK114蛋白在治疗和预防慢性活动性肝炎中的用途制造技术

本发明专利技术涉及ＵＫ１１４蛋白（也称作ＭＳＰ１４）在制备用于治疗或预防慢性活动性肝炎的药物中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及UK114蛋白(也称作MSP14)在制备用于治疗慢性活动性肝炎的药物中的用途。
技术介绍
慢性活动性肝炎是肝脏，尤其是门静脉隙的炎症，伴有肝门区的实质性损伤和坏死，临床特征为演变发作，有明显的体衰、亚黄疸和体重减轻，病程长并导致肝门纤维化或肝硬化。已知该疾病有两种不同形式，根据病变活动度是较高还是较低，分别归类为中度或重度发展的慢性肝炎。由肝组织活检观察到的炎症和坏死的严重性以及临床和体液征候可以反映出活动程度。该疾病在男性和女性中均有出现，普遍发生在40/60岁。慢性活动性肝炎的病因仍未知。然而，有多种因素可以利于一种或多种肝损伤性免疫因子的出现。典型急性肝炎(例如，病毒性肝炎)可演变为本身可能无临床表现并可能随后出现短期的相对良好状态的慢性肝炎(肝炎后或病毒性慢性肝炎后或继发形式)。据估计，大约2-4％的急性肝炎可演变成慢性肝炎形式。另一方面，在一些情况中无明显的起始事件(慢性原发性肝炎或原发性形式)。利于急性肝炎发展成慢性肝炎的因子仍不清楚，但(自身)免疫因子显然具有重要作用。至今，除了使用皮质类固醇或环孢菌素A(其可引起多种副反应并能诱导免疫低下，由此利于肝炎病毒——如果存在的话——的复制)进行延迟治疗外，没有可用于预防和治疗慢性活动性肝炎的治疗手段。考虑到有相当高百分率的急性肝炎病例会转变为慢性肝炎，故尤其重要的是，寻找到具有低毒性的免疫抑制剂/免疫调节剂以在急性肝炎病愈之后施用而及时预防可诱导慢性活动性肝炎的隐性自身反应性肝损伤过程。
技术实现思路
通过一次静脉注射20mg/kg剂量的伴刀豆球蛋白A(ConA)可以在小鼠体内实验性诱导临床免疫学和组织学特征类似于慢性活动性肝炎的疾病。注射ConA后8至24小时，观察到大量淋巴单核细胞浸润肝脏，这在临床上显示为血液转氨酶水平的显著提高。ConA诱导的肝炎反应是由细胞介导的，因为该疾病不能在无胸腺小鼠(缺少T淋巴细胞)中诱导，并且可以被阻断巨噬细胞活性的环孢菌素A或二氧化硅阻止。目前发现，命名为UK114的蛋白质(公开在WO96/02567和WO00/63368中)可有利地用于治疗慢性活动性肝炎，该蛋白质可通过用高氯酸提取哺乳动物肝脏获得，在SDS-PAGE上分子量为14kDa，并且迄今已在多种治疗应用中进行了研究，所述治疗应用包括治疗瘤形成(WO96/02567)、自身免疫病(WO 98/11909)、TNF诱导的病理状况(WO98/42366)、AIDS(WO 98/11137)、以及治疗和预防移植器官排斥(WO00/78329)。因此，本专利技术涉及用于治疗慢性活动性肝炎的药物组合物，其含有单独的或和其它成分联合的作为活性成分的提取来源的UK114蛋白或重组UK114蛋白，所述重组UK114蛋白公开在WO00/63368中。对于预计的治疗用途，UK114蛋白优选以胃肠外方式施用，施用剂量可以由医师基于该蛋白质的药物动力学和毒理学特征以及患者的疾病严重程度和状况(年龄和体重)容易地确定。原则上，肌内或皮下给药剂量在每天0.1至10mg UK114范围内，可任选地分成多次施用。UK114的药物学活性在伴刀豆球蛋白A诱导的肝炎模型中得以证实，见如下实施例的描述。实施例给6至8周龄雄性Balb/c小鼠腹膜内注射30微克UK114(于100μlPBS1中)，24小时和1小时后静脉内施用20mg/kg ConA(A组)。以和用于UK114的实验程序相同的实验程序，用100μl PBS处理对照组小鼠(B组)。再一组小鼠注射PBS代替ConA(C组)。给予ConA之后8小时处死小鼠，采集各动物的血液样品以评价丙氨酸转氨酶(ALAT)水平。同时，取肝脏在苏木精/伊红中进行组织学检查。如下表所示，与PBS不同，ConA的静脉内施用诱导了明显的ALAT血浆水平上升。肝脏的组织学检查显示出严重的淋巴单核细胞浸润。UK114的预防性处理极大地防止了血清转氨酶的上升。与这些数据相符，组织学检查显示，在UK114处理过的动物中浸润肝脏的淋巴单核细胞数量显著减少。这些数据证实，施用UK114能够预防ConA在Bal/b小鼠中诱导的肝炎形成——正如前述，这是一个已确立的已知慢性活动性肝炎动物模型。因此，UK114可以有利地用于慢性活动性肝炎的第一期，且还可能在病毒性肝炎(如上所述，病毒性肝炎常常可以演变成慢性活动性肝炎)之后的阶段中用于预防。表UK114在ConA诱导的自身免疫性肝炎形成中的预防作用 -*丙氨酸转氨酶，iSD平均值-**Student t检验，p＜0.0001，对B组参考文献1)Ferluga J.等，Lancet，1978，2610；2)Tiegs G.等，J.Clin.Invest.1992，90196；3)Mizuahara H.等，J.Exp.Med.，1994，1791529；4)Panerai A.E.等，Ann.NY Acad.Sci.1999，876229。权利要求1.UK114蛋白在制备用于治疗或预防慢性活动性肝炎的药物中的用途。2.权利要求1的用途，其中所述蛋白质为提取来源或重组来源的，并且任选地与其它成分联合。3.权利要求1或2的用途，用于制备在病毒性肝炎后的阶段进行预防性治疗的药物。全文摘要本专利技术涉及UK114蛋白(也称作MSP 14)在制备用于治疗或预防慢性活动性肝炎的药物中的用途。文档编号A61K38/17GK1501808SQ02807938 公开日2004年6月2日 申请日期2002年4月9日 优先权日2001年4月10日专利技术者A·巴尔托雷利, P·尼科莱蒂, A·帕内拉伊, A 巴尔托雷利, 评车, 诶 申请人:泽特希斯有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＵＫ１１４蛋白在制备用于治疗或预防慢性活动性肝炎的药物中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A巴尔托雷利，P尼科莱蒂，A帕内拉伊，
申请(专利权)人：泽特希斯有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]