新的羟基环己烯基苯基羧酰胺保胎催产素受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供取代的１０，１１－二氢－５Ｈ－苯并［ｅ］－吡咯并－［１，２－ａ］［１，４］二氮杂＊和９，１０－二氢－４Ｈ－３ａ，５，９－三氮杂－苯并［ｆ］甘菊环化合物以及利用这些化合物治疗和／或预防和／或抑制可由催产素拮抗剂活性治疗或减缓的疾病的方法和药物组合物，包括预防和／或抑制早产、抑制在剖腹产足月之前的分娩和治疗痛经。这些化合物还可用于提高农场动物的生育率、改善存活率和发情期的同步化。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作竞争性催产素受体拮抗剂的新的三环羟基羧酰胺，以及它们的制备方法，利用这些化合物的治疗方法和药物组合物。本专利技术的化合物是在哺乳动物中，特别是在人类中的有用治疗剂。更具体地说，它们可用于预防和/或抑制早产、用于抑制在剖腹产之前的足月分娩，有利于向医疗设备的抗分娩运送和用于治疗痛经。这些化合物也用于在农场动物中改善生育率，增强存活率和发情期同步化。
技术介绍
早产是产期死亡和发病的主要原因。幼儿死亡率引人注目地随增加的妊娠时期而降低。过早地出生的婴儿的存活率从24周的20％增加到30周的94％。此外，与过早出生的婴儿护理有关的成本非常高。尽管在近40年来已经开发出许多用于早产治疗的药剂，但早产和低出生重量婴儿的发生率保持相对无变化。因此对早产的安全和有效治疗的开发仍然未满足需要。当前使用的保胎(子宫弛缓)药剂包括β2肾上腺素能受体激动剂，如利托君，它适度地有效抑制早产，但有母亲血压过低，心动过速和新陈代谢的副作用。几种其它药剂已经用于抑制早产，包括其它β2肾上腺素能激动剂(间羟叔丁肾上腺素，舒喘宁)、硫酸镁、NSAIDs(消炎痛)、和钙通道阻断剂。同感在于这些药剂没有一种是非常有效的；没有临床证据显示这些化合物可延长妊娠超过7天(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它们的安全情况是不理想的。副作用包括呼吸消沉和心动停止(硫酸镁)、血液动力学效应(钙通道阻断剂)、动脉导管的过早闭合和羊水过少(NSAIDs；前列腺素合酶抑制剂)。因此，用于早产治疗的更安全和更有效及更好的患者可容许性的药剂仍然未满足需要。关于安全的具体要求包括没有或具有低心动过速速率，有限的焦虑，改进的胎儿安全，和较少的，如果有的话，相反心血管效应的产品。所关心的一个目标是子宫中的催产素受体，而选择性催产素受体拮抗体已经建议为理想的保胎药剂。尽管还没有清楚地确定催产素(OT)在分娩中的准确作用，有证据强烈地说明它可在人分娩开始和进行中起决定性的作用(Fuchs等，Science 215，1396-1398(1982)；Maggi等，J.Clin.Endocrinol.Metab.70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.内分泌学的进展，3，657-660(1993)；Akerlund等，催产素(oxytocin)，R.Ivell和J.Russel著，Plenum Press，纽约，595-600页(1995))。催产素受体拮抗体的初步临床试验支持以下概念，即OT受体的阻断降低了子宫的子宫肌层活性和延迟分娩开始(Akerlund等，Br.J.Obst.Gynaecol.94，1040-1044，(1987)；Andersen等，Am.J.Perinatal.6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.45，285-288(1993))。因此，选择性催产素拮抗剂被预期阻断在足孕时主要在子宫中产生的催产素的主要效果，比用于早产治疗的现有疗法更有效。依靠在子宫中对受体的直接作用，也能预期催产素拮抗剂具有较少的副作用和改进的安全情况。以下现有技术参考文献描述了肽催产素拮抗剂Hruby等，垂体神经部肽的结构-活性相互关系，肽分析，合成和生物学，Udenfriend和Meienhofer著，Academic Press，纽约，卷8，77-207(1987)；Pettibone等，内分泌学，125，217(1989)；Manning等，加压素和催产素的受体特异性激动剂和拮抗剂的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等，催产素拮抗剂阿托西班在治疗早产中的剂量范围研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它们也显示加压素拮抗剂活性，因此肽催产素拮抗剂缺乏口腔活性，许多这些肽是非选择性拮抗剂。Bock等，Pettibone等.，和Williams等报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它还在结合到V1和V2受体中显示弱的加压素拮抗活性。各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂近来由如下文献报导Pettibone等，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等，Science，252，572-574(1991)；Evans等，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等，J.Med.Chem.36，3993-4006(1993)；Pettibone等，Drug Dev.Res.30，129-142(1993)；Freidinger等，在肽模拟设计中的一般策略对催产素拮抗剂的应用，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，Ed.B.Testa，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等，J.Med.Chem.37，565-571(1994)；Williams等，Bioorg.Med.Chem.2，971-985(1994)；Yamamura等，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等，实验医学和生物学中的进步395，601-612(1995)；Williams等，J.Med.Chem.38，46344636(1995)；Hobbs等，Biorg.Med.Chem.Lett.5，119(1995)；Williams等，Curr.Pharm.Des.2，41-58(1996)；Freidinger等，Medicinal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等，Biochem.Soc.Trans.25(3)，1051-1057(1997)；Bell等，J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)；Kuo等，Bioorg.Med.Chem.Lett.8，3081-3086(1998)；Williams等，Biorg.Med.Chem.Lett.9，1311-1316(1999)。某些喹诺酮衍生物和二环氮杂由Ogawa等在WO94/01113(1994)中公开为催产素和加压素拮抗剂；苯并噁嗪酮由Sparks等在WO97/25992(1997)中公开为催产素和加压素受体拮抗剂；Williams等在WO96/22775(1996)中公开了哌啶催产素和加压素受体拮抗剂；Bock等在U.S.专利5,665,719(1997)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮哌啶；用作催产素和加压素受体拮抗剂的哌嗪和螺哌啶由Evans等在U.S.专利5,670,509(1997)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：＊＊＊是＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］）烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、－ＮＨＣＯ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］、羧基、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或－ＣＯＮ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］；Ｒ↓［３］是选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、羟基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或卤素的取代基；Ｒ↓［４］由部分Ｂ－Ｃ组成；其 中：Ｂ选自基团：＊＊＊和Ｃ定义为：＊＊＊；其中：Ａ是ＣＨ或Ｎ；Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧 基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、低级烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、甲酰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基氧羰基、芳基低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、－ＯＣＦ↓［３］、－Ｓ（低级烷基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低级烷基］↓［２］、－ＣＯＮＨ（低级烷基）、－ＣＯＮ［低级烷基］↓［２］、低级烷基氨基、二－低级烷基氨基、低级烷基二－低级烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、苯基、萘基或＊＊＊；Ｒ↓［９］选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、低级烷氧基羰基、－ＣＯＮ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］、氰基；或任选被卤素或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ ）烷氧基取代的芳基；Ｒ↓［１０］表示１－２个取代基，其独立地选自：氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、低级烷基羰基、＊＊＊、叠...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿米德阿图罗法伊利，威廉詹宁斯桑德斯，尤金约翰特雷布尔斯基，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]