加兰他敏在制备治疗精神物质所致中枢神经系统病症药物中的应用技术方案

本发明专利技术涉及加兰他敏以游离碱或加酸形成的盐的形式用于治疗人或其它脊椎动物的大脑、中枢神经或精神病的症状、机能丧失表现或失调，这些症状、机能丧失表现或失调的发生是由于精神物质的摄入，包括偶而或长期地滥用成瘾性物质、麻醉剂或药物的后果，或者因治疗目的的，特别是重复或长期使用治疗药物的副作用，或者因非治疗目的的，特别是重复或长期使用药物的影响，或者精神毒性物质的急性中毒的结果，或者长期暴露于具有精神效应的毒性物质的结果。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及加兰他敏在治疗人或脊椎动物的中枢神经系统失常如大脑、中枢神经或精神病的症状、机能丧失表现或失调的应用，这些中枢神经失常的发生是由于无意或有意地摄入了精神药物和/或致幻剂，例如环境毒物、麻醉剂或成瘾性物质的使用或滥用、药物的使用或滥用，尤其是存在成瘾性物质的依赖，特别是酒精依赖时。
技术介绍
包括麻醉剂的精神物质，特别是酒精的摄入已知会导致如感知障碍、记忆力丧失、认知能力损害、一般性失控、攻击性、肌肉协调性的损害等症状。如果这些物质是作为麻醉剂，如海洛因、可卡因或含乙醇的饮料有意地摄取的，这时虽然这些效应是麻醉剂使用者所预期的，在某些特定的情况下它们同样也会对使用者有不利的影响。另外一个因素是，这些症状的强度和持续时间会发生变化，且常常使麻醉剂使用者难以预先估计。特别是当存在对成瘾性物质的长期依赖和持续性滥用时，不仅会产生一般所知的器官损害，而且会发生损害如认知功能，特别是记忆功能的永久性的机能丧失表现，也可能导致间歇性的或永久性的精神错乱状态，还可能有前述精神病症状如一般性失控的慢性表现。这些酒精滥用的慢性后遗症是成功地完成脱瘾治疗的相当大的障碍，在其它的成瘾性物质依赖中也会产生类似的症状。因此，人们已知由长期的酒精滥用引起的失控使得酒精依赖者的戒酒成为不可能，这也是为什么已脱瘾的酗酒者会重新陷入酒精滥用的主要原因，其后果严重。从以上讨论可以得出结论，“有节制地饮酒”对于酒精依赖者是不可能的。另外，人们还知道在麻醉剂使用行为中存在着巨大的个体差异，这也是为什么，例如酗酒者被分成不同的类型。对于某些特定的饮酒者，问题在于一超过特定的个人酒量限度，很快会出现具有上述不良副作用的一般性失控。受到酒精影响的人通常不能及时地认识到他们已达到他们的酒量限度，或甚至有重新陷入酒精滥用的危险。由此产生的失控又会导致进一步的过量饮酒，这也是这些人被认为是危险饮酒者的原因。我们经常会看到已接受脱瘾治疗而又重新陷入酒精滥用的人。已知由长期滥用成瘾性物质引起的失控，还有记忆功能的损害(甚至痴呆)对受到影响的个人及其环境常常具有广泛和重大的影响，例如，丧失完成工作的能力、丧失处理日常事务的能力、丧失进入和维持社会接触的能力及由此导致的社会隔离。这些机能丧失表现，例如认知功能的损害甚至在成功地完成脱瘾治疗后也常会持续存在。伴随着酒精滥用或其它成瘾性物质的滥用产生的进一步的精神或脑功能障碍有，例如，错觉或幻觉、健忘症、意识改变(alterations of consciousness)、形式认知紊乱、记忆力缺失、妄想、虚构症、定向障碍、焦燥状态(statesof agitation)。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是消除或至少减轻这些精神病症状或起因于中枢神经、作为长期滥用成瘾性物质特别是酒精滥用的结果而产生的症状，尤其是失控、认知能力的丧失、痴呆等。为解决这一问题，本专利技术提出使用加兰他敏对具有这种精神物质后遗症的人进行治疗，也同样对具有成瘾性物质依赖的人进行治疗。通过加兰他敏的使用，至少可以部分地消除或恢复由长期地使用酒精或麻醉剂引起的精神或大脑的病理表现，特别是产生的认知能力的丧失或失控，以使所说的能力逐步得到恢复。因此，按照本专利技术，消除或至少减轻特定的成瘾性物质依赖的慢性症状是可能的。本专利技术是基于令人惊异的动物试验的结果，其中给予加兰他敏的大鼠能够产生认知能力的恢复，而在不给药的对照组动物中未产生这种认知能力的恢复，或者这种恢复产生得相当迟缓。另外在对长期酒精依赖者的临床研究中也可能出现同样的结果，即加兰他敏使受试者的认知功能发生普遍的改善。关于这一点的另外一个优点特别是可能对成瘾行为进行更好的控制，从而降低了旧病复发的危险。加兰他敏(4a，5，9，10，11，12-hexahydro-3-methoxy-11-methy1-6-H-benzofuro-(3a，3a2-ef)-(2)-benzazepin-6-o1)是在特定植物，特别是石蒜科中产生的四环生物碱，可利用已知的提取工艺(例如，在德国专利DE19509663A1号或DE 1193061号中所描述的)从这些植物中获得加兰他敏或通过合成的方法(例如，Kametani et al.，Chem.Soc.C.6，1043-1047(1971)或Schimizu et al.，Heterocycles 8，277-282(1977))制得。根据其药理特性，加兰他敏属于可逆的活性胆碱酯酶抑制剂。加兰他敏被用于治疗小儿麻痹症、阿尔茨海默氏病和各种神经系统失调，并被用于治疗狭角性青光眼，还有人提出用加兰他敏治疗尼古丁和酒精依赖(德国专利DE 4301782C1，DE 4010079A1)，据说加兰他敏可抑制成瘾者对尼古丁或酒精的渴求。目前还没有加兰他敏用于治疗由麻醉剂，特别是酒精的长期滥用引起的症状或后遗症，如失控、认知能力的丧失等的记载。按照本专利技术，加兰他敏在治疗中可采用其游离碱和加酸形成的盐两种形式，优选的盐为盐酸加兰他敏和氢溴酸加兰他敏。加兰他敏优选以含0.1-90％重量比的加兰他敏的药物制剂形式给予，特别优选的比例为2-20％重量比，该比例是以加兰他敏的游离形式计算的。按照本专利技术所使用的含加兰他敏的药物制剂可以另外包含赋形剂、载体、稳定剂等，其用量可按照本领域技术人员所熟知的比例。每日的用药剂量优选为0.1-100mg，特别优选为10-50mg。按照本专利技术被用于给予加兰他敏的药物制剂可以包含下列添加剂中的一种或多种-抗氧化剂、增效剂、稳定剂；-防腐剂；-矫味剂；-着色剂；-溶剂、增溶剂； -表面活性剂(乳化剂、增溶剂、润湿剂、防沫剂)；-影响粘性和稠度的试剂、凝胶形成剂(gel formers)；-吸收促进剂；-吸附剂、保湿剂、助滑剂；-影响崩解和溶解的试剂、填充剂(增量剂)、胶溶剂；-缓释剂。这一列表并不是限定性的，它还可包含本领域技术人员所知的适宜的生理上可接受的物质。加兰他敏可口服使用或非肠道使用。它可以采用已知的制剂形式，如用于口服使用的片剂、包衣片剂或锭剂形式。同样也可以采用流体或半流体的制剂形式，在这种情况下加兰他敏是以溶液或混悬液的形式存在的，可使用的溶剂或助悬剂为水、水性介质或药理上可接受的的油类(植物油或矿物油)。含加兰他敏的药物优选配制成长效药剂，该药剂形式能够在一段较长的时间内以一种受控的方式向机体释放药物。按照本专利技术也可以通过非肠道的途径给予加兰他敏，其中特别有利的是采用透皮制剂或经粘膜(transmucosal)制剂形式给予加兰他敏，特别是粘性透皮治疗系统(膏药)，这些制剂形式使在一段较长的时间内以一种受控的方式通过皮肤向受治疗的病人释放药物成为可能。这种系统通常具有含药物的、接触性粘性聚合物基质层，在该基质层远离皮肤的一侧覆盖着药物不能透过的背层，而其粘性的药物释放表面在使用前用可脱离的保护层覆盖着。这种系统的制造方法及可使用的基本材料和赋形剂大体上为本领域技术人员所熟知，例如，这种透皮治疗系统的组合在德国专利DE 3315272号和DE 3843239号，或美国专利4769028号、5089267号、3742951号、3797494号、3996934号和4031894号中有记载。本专利技术使对偶而或长期地使用或滥用成瘾本文档来自技高网...

【技术保护点】
加兰他敏以游离碱或加酸形成的盐的形式在治疗人或其它脊椎动物的中枢神经系统失常，如大脑、中枢神经或精神病的症状、机能丧失表现或失调中的应用，中枢神经系统失常的发生是由于　　　　－暴露于精神物质的结果　　　　－偶而或长期地使用或滥用成瘾性物质、麻醉剂或药物的结果，或　　　　－因治疗目的的使用，特别是重复或长期使用药物的副作用，或　　　　－急性中毒的结果，或　　　　－长期暴露于毒物的结果。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳斯欧皮兹，约阿希姆摩尔曼，托马斯希勒，弗兰克贝克尔，
申请(专利权)人：HF医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]