对映体纯艾司西酞普兰的用途制造技术

本发明专利技术涉及对映体纯艾司西酞普兰和／或其低剂量药物在改善治疗抑郁症中的应用，尤其是用于治疗严重的抑郁性障碍、神经症性障碍、急性应激性疾病、进食障碍疾患（例如食欲过盛、食欲缺乏和肥胖）、恐怖症、精神抑郁症、月经前综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力不集中的过度反应症或药物滥用。所述药物也可用于治疗“对治疗有抗性的”的严重的抑郁性障碍患者。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对映体纯艾司西酞普兰(escitalopram，INN名)或其可药用盐在制备药物、尤其是用于治疗严重的抑郁性障碍(majordepression disorder)药物中的应用，所述艾司西酞普兰是已知抗抑郁药物西酞普兰(citalopram)的S-对映体，即(S)-1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈。
技术介绍
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(下称SSRIs)例如西酞普兰，由于其相对于传统三环抗忧郁药所表现出的有效、耐受性好和良好的安全特性，已成为治疗抑郁症，某些形式的焦虑和社交恐怖症的首选治疗剂。然而，对抑郁症和焦虑症的临床研究表明，对SSRIs无反应或抗性，即在治疗的头6周期间没有实现至少40-60％的症状减轻是显著的，即高达30％。然而，SSRIs的治疗作用存在着迟滞现象。在治疗的第-周内，症状有时甚至会加重。即使是那些对SSRIs有应答的个体，也需要几周的治疗才能减轻症状。另外，性功能障碍是所有SSRIs通常会引起的副作用。不解决这些问题，抑郁和焦虑症的药物疗法将不可能取得实质性进展。艾司西酞普兰是已知抗抑郁药物西酞普兰的S-对映体，具有如下结构式 式IUS4,943,590披露了艾司西酞普兰及其制备方法。西酞普兰具有立体选择性，即S-对映体的5-HT-再摄取抑制作用，因此相应地也公开了所述对映体潜在的抗抑郁作用。基本上所有5-HT-再摄取抑制作用以及由此产生的抗抑郁作用均与S-对映体有关。从艾司西酞普兰的立体选择性来看，可预期其治疗抑郁的效力是外消旋体的2倍。WO103694A1涉及艾司西酞普兰在治疗包括焦虑状态和惊恐发作在内的神经症性障碍(neurotic disorders)中的应用。目前，业已惊奇地发现R-西酞普兰的存在对艾司西酞普兰的效力有负影响，并且药理学和临床研究也发现艾司西酞普兰的效力大大高于外消旋体效力的2倍。此外，在动物模型和临床研究中还发现艾司西酞普兰的起效要快于外消旋体和其他SSRIs，并且在各种动物模型中达到了更为完全的反应。临床研究表明，对于那些对传统SSRIs没有反应的抑郁患者而言，艾司西酞普兰可能是有效治疗药物。R-对映体对S-对映体的效力的令人惊异的负影响的机制还不清楚。-种可能的解释是R-对映体可能对S-对映体转运通过血脑屏障有负影响。或者，R-西酞普兰可能传达5-HT释放的局部反馈抑制，或者R-对映体可能调节S-对映体的作用。专利技术描述本专利技术涉及低剂量的和/或包含不到3％w/w R-西酞普兰的艾司西酞普兰在制备药物组合物中的应用。在另一方面，本专利技术涉及-种药物组合物，其特征在于包括含有低于3％w/w R-西酞普兰的艾司西酞普兰为活性成分。在另一方面，本专利技术涉及艾司西酞普兰在治疗严重的抑郁性障碍中的应用，其特征在于艾司西酞普兰的每日使用剂量小于10mg。如上所述，本专利技术基于R-西酞普兰对艾司西酞普兰的效力有负影响这样一个发现。这可以在5-HT-再摄取作用的功能性体内药理学模型和研究中和/或在行为模型(例如抑郁模型)中有所体现。业已发现，与双倍量的西酞普兰-外消旋体相比，艾司西酞普兰表现出显著的改进和/或能得到更完全的反应。因此，在固定剂量的研究中已发现，经MADRS评定量表(rating scale)和临床总体印象(CGI，严重性以及改善程度)的测定，10mg剂量艾司西酞普兰具有至少与40mg剂量的西酞普兰相同的作用。还发现，与西酞普兰-外消旋体相比，艾司西酞普兰在动物模型中的起效更快。在慢性轻度应激模型中也发现了这-现象(Willner P.，Psychopharmachology 1997，134，319-329)。在-项对严重的抑郁性障碍患者(在初期治疗)所进行的8-周的双盲、随机、安慰剂-对照、可变-剂量研究中，艾司西酞普兰和西酞普兰与安慰剂的比较结果证实了这种作用。患者接受10mg艾司西酞普兰(155个患者)、20mg西酞普兰(160个患者)和安慰剂(154个患者)。1周后，艾司西酞普兰表现出了作用，而西酞普兰没有表现出明显的作用。所有这些作用是非常令人惊奇的，因为现有技术中认为R-对映体对S-对映体的作用并没有影响，由此认为艾司西酞普兰的效力应仅是外消旋体的2倍。另一个优点是较低剂量的艾司西酞普兰有效的事实表明，在进行有效治疗的同时其副作用较低，尤其是减少5-羟色胺再摄取抑制剂的用量可降低SSRI诱发的性功能障碍和睡眠障碍的风险。专利技术详述艾司西酞普兰优选以草酸盐形式使用，优选为结晶草酸盐。此外，所用艾司西酞普兰中，R-西酞普兰的含量不超过优选2％w/w，最优选1％w/w。在本说明书上下文中，R-西酞普兰的百分比是以相对于艾司西酞普兰含量的“w/w％”表示的。本专利技术药物组合物优选用于治疗抑郁症，尤其是用于治疗严重的抑郁性障碍、神经症性障碍、急性应激性疾病、进食障碍疾患(例如食欲过盛、食欲缺乏和肥胖)、恐怖症、精神抑郁症、月经前综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力不集中的过度反应症或药物滥用。在本说明书和权利要求书的上下文中，术语“神经症性障碍”是指-类精神障碍，包括焦虑状态，尤其是一般焦虑症(generalisedanxiety disorder)和社交焦虑症、外伤后应激性疾病、强迫性神经失调和惊恐发作。术语“一般焦虑症”、“社交焦虑症”、“外伤后应激性疾病”和“强迫性神经失调”如在DSM IV中所定义。术语“惊恐发作”涉及与惊恐发作相关任何疾病的治疗，这些疾病包括出现惊恐发作时的惊恐性障碍、特异性恐怖症、社交恐怖症和广场恐怖症。这些疾病进一步如在DSM IV中所定义。术语“惊恐性障碍的治疗”是指减少发作次数或预防发作和/或减轻发作的严重程度。同样地，一般焦虑症、社交焦虑症、外伤后应激性疾病和强迫性神经失调的治疗包括治疗或预防这些疾病或者减轻疾病症状。在药理学和临床研究的基础上，优选的适应征为严重的抑郁性障碍和强迫性神经失调。其他优选的应用是治疗神经症性障碍。所述组合物尤其可用于治疗对传统SSRI初治无效的患者，尤其是对传统SSRI初治无效的严重的抑郁性障碍患者。这类对治疗有抗性的患者可特别定义为经西酞普兰或其他市售SSRIs治疗后有40-60％症状没有减轻的患者。进一步的定义参见Kornstein SC和SchneiderRK，Clinical features of treatment-resistant depression，JClin Psychiatr 2001，62，增刊16，18-25；Sackeim HA，Thedefinition和meaning of treatment-resist ant depression，J.Clin Psychiatr 2001，62增刊16，10-17；和Nierenber AA和DeCecco LM，Definitions of antidepressant treatment response，remission，non-response，partial response，and other relevantoutcomesA focus on treatment-resistant depression，J ClinPsychiatr 200本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有低于３％ｗ／ｗＲ－西酞普兰的艾司西酞普兰在制备药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C桑切兹，J林扬森，A莫尔克，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]