治疗肝脏功能损害的二氯乙酸二异丙胺注射剂及其制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗肝脏功能损害药物二氯乙酸二异丙胺注射剂及其制备工艺，它是以二氯乙酸二异丙胺、附加剂和注射用水制成的供注入体内的灭菌溶液，例如小容量灭菌注射液、大容量灭菌注射液，以及以二氯乙酸二异丙胺、附加剂、注射用水经冷冻干燥制成的供注射用的无菌冻干粉针。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种医药配制品及其制备工艺，具体地说，是一种化学名称为二氯乙酸与N-(1-甲基乙基)-2-丙胺化合物，其结构式为 其分子式为C6H15N·C2H2Cl2O2，其分子量为230.13的治疗肝脏功能损害的药物二氯乙酸二异丙胺制成的供注入体内的灭菌溶液，以及供临用前配成溶液的无菌冻干粉针。
技术介绍
肝脏好比人体内的一个巨大“化工厂”，在代谢、胆汁生成、解毒、凝血、免疫、热量产生及水与电解质调节中均起着非常重要的作用，表现在一、代谢功能1.糖代谢。饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏就能将它合成肝糖原并贮存于肝脏。当血液中血糖浓度变化时，肝脏具有调节作用。2.蛋白质代谢。肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；除Υ球蛋白以外的球蛋白、酶蛋白以及血浆蛋白质的生成、维持及调节都要肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应、尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。3.脂肪代谢。中性脂肪的合成和释放、脂肪酸分解、酮体生成与氧化、胆固醇与磷脂的合成、脂蛋白合成和运输均在肝内进行。4.维生素代谢。许多维生素如A、B、C、D和K的合成与储存均与肝脏密切相关。肝脏明显受损时会出现维生素代谢异常，如继发维生素A缺乏时出现夜盲或皮肤干燥综合征。5.激素代谢。肝脏参与激素的灭活。当肝功能长期损害时可出现性激素失调，往往有性欲减退，腋毛、阴毛稀少或脱落，阳痿、睾丸萎缩、月经失调以及肝掌及血管痣。二、胆汁生成和排泄功能胆红素的摄取、结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造、分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊。正常情况下，每天肝脏制造800～1000ml的胆汁。胆囊仅起浓缩和排放胆汁的功能，以帮助小肠内脂肪的消化和吸收。三、解毒功能人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物、毒素，包括药物的代谢和分解产物，均要在肝脏解毒。肝细胞对一切毒物通过氧化、还原、水解和结合等方式变为无害物质排放体外。四、免疫功能肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬、隔离和消除、改造入侵和内生的各种抗原，所以与人体的免疫能力密切相关。五、血液凝固功能几乎所有的凝血因子都由肝脏制造。肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。因此肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行。肝功衰竭者常死于出血。另外，肝脏参与人体血容量的调节、热量的产生和水及电解质的调节。如肝脏损害时对钠、钾、铁、铜、钙、镁、磷、锌等电解质调节失衡，尤其常见是水钠在体内潴留，引起水肿。病毒性感染、药物中毒、遗传基因缺陷所致代谢功能障碍及自身免疫抗体反应异常均可引起肝脏病变，导致急、慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病(肝昏迷)及诱发肝细胞癌变。其中由肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎发病率高、危害性大，已在全世界广泛流行，是严重威协我国人民健康和下一代体质的疾病。目前，全国有1200万人患有慢性肝炎，每年有30万人被肝病夺走生命。值得关注的是，近年来脂肪肝患病率出现上升态势，经B超检查，患病率竟高达30％。在病毒性肝炎中，甲型和戊型主要表现为急性肝炎，乙、丙、丁型主要表现为慢性肝炎并可发展为肝硬化和肝细胞癌。近年又发现了已型肝炎和庚型肝炎。上述各型病毒的主要病变都在肝脏，都具有相类似的临床表现，也都具有传染性强、病程较长及危害性大的共性。除此之外，药物性肝炎、细菌性肝炎、酒精性肝炎所致的肝功能损害都严重危害人类的身体健康。因此，研制、开发治疗肝脏疾病的药物及辅助治疗药物显得尤为重要。二氯乙酸二异丙胺为维生素B15(维肝乐)的活性成份；具有抗脂肪肝，改善肝功能，提高组织细胞呼吸及氧呼吸率的作用，对受损的肝细胞有促进其再生的作用。其作用机制如下1.本品通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶来激活丙酮酸脱氢酶复合物，同时增加肝细胞氧摄取，促进乳酸氧化，降低血液乳酸水平，改善机体的酸碱代谢平衡，补充能量，从而改善肝细胞的能量代谢。2.本品代谢产物甘氨酸，通过甘氨酸裂解酶作用生成CO2、NH3和N5N10-CH2-FH4。为肝细胞代谢提供能量，并为胆碱合成提供甲基；同时，二异丙胺在ATP作用下提供甲基，促进胆碱合成。胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂；卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白；脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。3.本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收，同时刺激甘油三酯以VLDL形式分泌入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。4.本品能阻碍合成胆固醇限速酶(HMGCoA还原酶)的活性。通过抑制HMGCoA还原酶作用的多个步骤而共同影响胆固醇和脂肪酸的合成。5.本品能改善肝脏机能。促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动之主要动力的Na+-K+-ATP酶的活性。促进受损肝细胞的修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率。提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝脏功能恢复创造条件。6.本品是典型的靶向性制剂，90％以上在肝细胞内参与生化反应。7.本品可延迟二氯醋酸的释放，降低血糖和乳酸水平。抑制肝脏甘油三酯和胆固醇的合成。药代动力学研究结果表明，静脉给予0.8mg/kg的二氯乙酸二异丙胺，尿中的药物浓度在给药后半小时达到高峰，之后先是快速下降，再缓慢下降；至给药后3小时尿中不能检测出药物，尿中排泄药物的总量占投药量的11％左右，马血中未检测出药物。临床研究结果表明，二氯乙酸二异丙胺最初应用于慢性肝炎及酒精性肝硬化的治疗，其后通过研究验证了对心脏疾病、风湿性疾病、动脉硬化症等亦有疗效。临床报告表明，这些作用是以二氯乙酸二异丙胺对调节细胞内氧化的酵素群产生作用为基础的。下面就试着将针对这些本质上与二氯乙酸二异丙胺生理作用相同的物质的临床报告进行归纳。1.肝脏疾病对形成腹水的六个肝硬化病例和4个酒精性慢性肝炎病进行治疗，每日肌肉注射二氯乙酸二异丙胺20mg或服用40mg，报告显示对出肝硬化引起的充血肝病例除可见利尿外，血清蛋白有所增加，r-球蛋白有所减少，还可以改善A/G比。给肝硬化患者每日注射50mg的二氯乙酸二异丙胺，可见尿量有明显增加，尿中的17-Keto steroid的排泄量亦有增加，肝机能检查可见改善，肌酸酐及肌酸的尿中排泄量都有增加。2.循环系统疾病针对冠心病，每隔三日肌肉注射5～10mg的二氯乙酸二异丙胺，先连续六日注射Arginine pangamate 70mg，再改剂量为35mg注射两周，证明使用二氯乙酸二异丙胺可以减轻心功能不全及狭心症的发作。此外，针对20例有脑血管疾病的患者连续5日使用25mg的二氯乙酸二异丙胺进行治疗。间隔数日后再重复一个疗程。如此2-3次后，患者意识症状改善，步行障碍和半身麻痹者也较治疗前能轻松行动。给心功能不全和狭心症患者肌肉注射10mg或内服30mg的二氯乙酸二异丙胺，都可看到症状改善。连续20～30日肌肉注射50mg药，可见其对冠状动脉供血不足的自我感觉症状的改善，对EKG有少许改善。3.风湿性疾病给300例以上的风湿性关节炎患者肌肉注射或口服二氯乙酸二异丙胺，试验报告表明症状均等到缓解。该种情况下，二氯乙酸二异丙胺的作用虽不及ACTH或可的松强，但药效持续时间长，临床可见改善情绪、增进食欲、头脑清楚、肌肉疼痛消退等作用。4.高胆固醇血症(高血本文档来自技高网...

【技术保护点】
二氯乙酸二异丙胺注射剂及其制备工艺，其特征在于：以二氯乙酸二异丙胺和附加剂，加注射用水制成的供注入体内的灭菌溶液，以及以二氯乙酸二异丙胺和附加剂，加注射用水使溶解，经冷冻干燥制成的供注射用无菌冻干粉针。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘孝乐，朱丹，
申请(专利权)人：南昌弘益科技有限公司，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]