可分散在口中的固体药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及可分散在口中的固体药物剂型，其特征在于，它含有由共干燥的乳糖和淀粉制成的颗粒和活性成分。本发明专利技术涉及由共干燥的乳糖和淀粉制成的颗粒在生产可分散在口中的固体药物剂型中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的主题是可在口中迅速崩解的固体药物剂型。更具体地，本专利技术的主题是含有至少一种活性物质和特殊赋形剂的可分散在口中的药物剂型。尽管欧洲药典2001在众多现有草本制剂剂型中未列出可分散在口中的剂型，但术语“可分散在口中的片剂”是现在可接收的。它有以下定义相符合“当置于口中时在咀嚼之前即可迅速分散在其中的片剂”(Pharmeuropa，第10卷，No.4，1998年12月，547页)。所述可分散在口中的剂型的特征在于，在施用时不需要水或咀嚼。它在唾液存在时崩解，这通常发生在1分钟之内。在设计可分散在口中的剂型时，可制造两种剂型—分解的剂型通常通过冻干获得，这些多孔的剂型含有可溶的赋形剂，赋形剂的溶解造成结构的衰变。—爆裂的剂型通过压缩获得，这些剂型在口中的崩解机制与它们所含的崩解剂有关。在本专利技术中，我们的举仅在于通过压缩获得的剂型，更具体地是通过直接压缩获得的剂型。目前市场上有许多口服剂型，但它们通常不便于使用供吞咽的片剂需要摄入水，供咀嚼的树胶和片剂需要使用牙齿。许多人在吞咽常规片剂时有困难，这些片剂的体积通常较大。与服药有关的问题(无呼吸，因气管阻塞而造成窒息)通常会造成不按照剂量服药，甚至停止治疗。这些问题尤其与儿童、老年人、患有吞咽障碍的患者或影响唾液分泌的病理学有关。可分散在口中的片剂试图以其简便的用药模式克服这些缺点。由于迅速崩解，可分散在口中的片剂在施用后于数十秒之内变成易于吞咽的小聚集体。在用迅速释放的活性剂配制剂型时，与要吞咽的剂型相比，在口中分散可使其更快地被身体利用，这是因为它增加了与生理性液体交换的表面积。因此增加了活性剂的生物利用度。口可分散性与单一现象不相符合。崩解机制被认为有几个原因崩解剂在唾液存在时的溶胀；片剂中的孔的存在促进了毛细管网络的发展；颗粒回到其原始形式的趋势；其成分润湿释放的热增加了立气压力；以及与水接触的颗粒之间的排斥力。无论是什么理论，水的渗入是崩解的第一原因。因此，可分散口中的片剂的成分应该能促进它或者至少不妨碍它。因此，在配方和制造时包括找到片剂的物理特性和赋形剂的化学特性之间的折衷办法。在现有技术中描述了许多迅速溶解的剂型。美国专利5,464,632描述了基于活性组分的膜涂布的技术，它不仅是要掩盖活性分子的味道，而且要产生不溶性涂层以增加片剂的崩解速度。实际上，赋形剂在表面的增溶作用包括通过增加引入液体的粘度来阻止水渗入片剂。该配方使用了稀释剂(多元醇)、崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂以及常规的佐剂。文件PCT/FROO/00495描述了疏水润滑剂的使用，它通过使用渗透剂如二氧化硅来补偿对水渗入的负作用，以增加片剂对水的亲和力。所述制剂还包括稀释剂和崩解剂。文件WO 00/57857在其第一部分描述了使用与崩解剂结合的泡腾剂以提高其在口中的崩解。此外，该配方包括不可被直接压缩的稀释剂。最后，文件FR 98/09221(FR 2,781,152)描述了基于崩解剂和C型丙烯酸聚合物之间协同作用的技术，这种协同作用显著地增强了崩解速度。所有这些技术通常都使用了至少一种崩解剂，也称为“超崩解剂(superdisintegrant)”。此术语包括崩解能力高的化合物。其中最有效的是KOLLIDONCL(BASF销售的交联聚乙烯吡咯烷酮)、EXPLOTAB(PENWEST销售的羧甲基化淀粉)和AC DI SOL(FMC销售的交联羧甲基纤维素钠)。在可分散在口中的片剂的配制中这些超崩解剂是必需的，且应该和直接压缩的赋形剂一起使用。配制者然后要制备可分散在口中的片剂的配方所需的不同赋形剂的物理混合物。然而，所述物理混合物需要紧密压缩在其产品中，且其操作要保证混合物的同质性且没有分层，为得到质量恒定的片剂这个性质在加工时是重要的，且这些混合物不能用来制备随所需用途而变的不同硬度的片剂。实际上，用这种混合物将产生非常硬的片剂，它根本就不适合在口腔中迅速崩解。因此，本专利技术的目的是克服这些缺点并提供可分散在口中的固体药物剂型，所述剂型具有令人满意的结构，由于使用了天然来源的可在口中迅速崩解的简单赋形剂，并有较好的味觉中性。申请人发现，如果在制备固体剂型时使用一种特殊的、可同时作为粘合剂、崩解剂和稀释剂的赋形剂就可达到这一目的，从而可制备有较广硬度范围的固体剂型。因此，本专利技术目的是可分散在口中的固体药物剂型，其特征在于，所述剂型含有—由共干燥的乳糖和淀粉构成的颗粒；—至少一种活性物质。本专利技术的目的还包括使用由共干燥的乳糖和淀粉构成的颗粒以制备可分散在口中的固体药物剂型。出于本专利技术的目的，表述固体药物剂型是指任何片剂形式的制品，它是通过稠化粉末获得的。这些固体剂型实质上是由称为赋形剂的惰性物质构成的，并含有一种或多种药物活性物质。术语“可分散在口中的”是指可在3分钟内，优选在1分钟内崩解在口腔中的固体剂型。包含在本专利技术固体剂型中的所述固体颗粒与专利申请EP 00402159.8(其受让人是所有者)中描述的组合物相符。这些颗粒以球形结构为特征并有可压缩的有利特性，并由受让人和MEGGLE GmbH公司以名称STARLAC销售。所述颗粒的崩解特性是指将片剂置于大量液体中，并搅拌。特别奇怪的是，这种用来制造可分散在口中的剂型的颗粒在口中崩解时有特别令人满意的结果，其原因有二。首先，不溶于水的赋形剂最适合配制可分散在口中的片剂(增溶作用，使水的粘性增加，阻止其渗入片剂)。然而，所述颗粒含有大量乳糖，而乳糖极易溶于水。此外，所述颗粒中所含的淀粉不是现有技术的可分散在口中的剂型使用并描述的“超崩解剂”。第二，赋形剂(用于片剂)的崩解特性，用常规方法在水中测定，不能用来推断相同片剂在体内在唾液中的行为。实际上，测定了在水中的崩解速率(根据欧洲药典)，就增溶作用而言，水的量足够大而不会达到饱和，而在“体内”时，由于唾液的体积较小，赋形剂处于饱和。此外，常规测试时搅拌片剂，不影响在口中崩解。申请人在对比实验中发现，一些被叫做良好崩解剂的赋形剂不适合制备可适度崩解的剂型。相反，一些在水中分散适中的赋形剂在体内却具有良好特性。申请人还惊奇地发现，在各种片剂硬度下，所述颗粒都可使该片剂有良好的在口中崩解的能力，尤为值得一提的是，它同时保存了低的脆性。实际上，大多数现有技术的可在口中迅速崩解的可分散在口中的剂型是非常脆的，这使得在运输并从包装中取出时片剂就碎裂。有利地是，本专利技术的可分散在口中的药物剂型，即可在一分钟之内在口中崩解，脆性小于2％，优选小于或等于1％。所述脆性是按照欧洲药典第三版2.9.7的药物技术方法测量的。尤为值得一提的是，在不同片剂硬度下，即片剂有不同硬度，都观察到了上述标准—低的口中分散性和脆性，这是用ERWEKA TBH 30GMD型硬度计测定的，其值在30和300牛顿之间。因此，根据上述原因，本专利技术的可分散在口中的药物剂型是一种新型工业产品。为制备本专利技术的药物剂型，步骤按以下描述或等价方法进行。首先要选择所需的活性物质。这些活性物质可选自供口服施用的大量药物活性剂，尤其是选自镇痛药、解热药、止泻药、镇痉药、抗感染剂、抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫药、消化动力调节剂、血压调节剂、心脏和冠状动脉机能不全调节剂、心律调节剂、中枢神经系统调节剂、脂质、碳水本文档来自技高网...

【技术保护点】
可分散在口中的固体药物剂型，其特征在于，所述剂型含有：　　　　－由共干燥的乳糖和淀粉构成的颗粒；　　　　－至少一种活性物质。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M舍佩罗内，
申请(专利权)人：罗凯脱兄弟公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]