嗜酸性粒细胞疾病的治疗剂制造技术

在此公开的是嗜酸性粒细胞增多性疾病的治疗剂，包含通过ＣＤ３０和／或参与ＣＤ３０信号转导的分子诱导嗜酸性粒细胞凋亡的物质作为活性成分。这种治疗剂对过敏性疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、自身免疫病、免疫缺陷疾病、消化系统疾病、肿瘤性疾病和寄生虫感染有效。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于嗜酸性粒细胞增多性疾病的治疗剂或治疗方法或其它相关手段，所述嗜酸性粒细胞增多性疾病是由外周血或组织中增加的嗜酸性粒细胞引起的，所述治疗剂包含通过CD30和/或参与CD30信号转导的分子而诱导嗜酸性粒细胞凋亡的物质作为活性成分。
技术介绍
炎症是一种病理状态，其中多种炎症细胞如肥大细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞通过多种介质形成复杂的网络而引起组织损伤。对炎症特别是过敏性炎症的传统疗法集中于抑制组织反应，即炎症细胞的趋化、浸润和活化，所述组织反应是由特异性IgE介导的肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒/释放化学介质而引起的。脱敏治疗、脱颗粒抑制剂/化学介质释放抑制剂和化学介质拮抗剂非常有助于治疗过敏性炎症。过敏治疗集中于抑制该IgE依赖性机制，新的化学介质，特别是类花生酸物质合成抑制剂/拮抗剂现仍处于广泛开发之中。另一方面，近来的研究显示嗜酸性粒细胞颗粒蛋白直接诱导组织损伤或炎症，表明嗜酸性粒细胞在炎症反应特别是过敏性炎症中起着关键作用。在炎症的病理学中，已知嗜酸性粒细胞表现出“在骨髓中产生增加”，“选择性浸润进入炎症区域并活化”和“存活延长”。结果存活的活化的嗜酸性粒细胞增多，通过持续释放细胞毒性嗜酸性粒细胞颗粒蛋白而导致严重的组织损伤。临床发现还显示在例如慢性支气管哮喘患者中外周血嗜酸性粒细胞增加。还已报道了外周血嗜酸性粒细胞的数目或支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的数目与支气管过敏性相关，并且随着病情改善，外周血嗜酸性粒细胞的数目恢复正常。因此，调节嗜酸性粒细胞也是炎症治疗的重要目标之一，因为多种疾病如过敏性疾病、寄生虫感染和自身免疫病的一个主要症状就是炎症反应。对靶向嗜酸性粒细胞的炎症治疗的研究迄今为止针对 “抑制骨髓中产生增加”，“抑制选择性浸润进入组织”，“抑制趋化作用”，“抑制活化(脱颗粒)”，“灭活颗粒蛋白(MBP，EPO，ECP，EDN)或活性氧”等，阻断由促嗜酸性粒细胞生成的细胞因子IL-5介导的信号途径(抗IL-5R抗体，可溶性IL-5R或抗IL-5抗体)临床应用于过敏性炎症目前正在研发之中。但是，迄今为止临床上尚未确立任何靶向嗜酸性粒细胞的疗法。在嗜酸性粒细胞中诱导凋亡在终止炎症信号作用方面非常有效，因为嗜酸性粒细胞的存活通过抑制凋亡而得以延长，增加的活化的嗜酸性粒细胞经历坏死而通过在发炎部位分泌颗粒蛋白来延长炎症，通过去除促进存活的细胞因子(IL-3，IL-5，GM-CSF，IFN-γ等)，容易导致几乎不表达负责凋亡抑制的Bcl-2的嗜酸性粒细胞凋亡。换句话说，诱导嗜酸性粒细胞凋亡对于终止炎症是很重要的。已提出了能在嗜酸性粒细胞中诱导凋亡的因子如TGF-β、抗-Fas抗体和FasL的治疗应用。已提示在嗜酸性粒细胞中诱导凋亡是甾体类抗炎效应的一部分(J.Clin.Invest.881982-1987，1991)。然而，一些报道显示施用抗Fas抗体具有副作用的问题，因为它们诱导暴发性肝炎(Cell，88355-365，1997)，或者IL-5或类似物减少甾体类在嗜酸性粒细胞中诱导凋亡(J.Clin.Invest.881982-1987，1991)。因此，迄今为止还不存在任何通过在嗜酸性粒细胞中诱导凋亡而对嗜酸性粒细胞增多性疾病有效的治疗剂或治疗方法。另一方面，CD30被鉴定为由单克隆抗体Ki-1识别的细胞表面分子，所述单克隆抗体Ki-1是针对源自霍奇金病的Reed-Sternberg细胞系L428作为抗原在1982年制备的，并且该分子被报道为霍奇金病细胞特异性的抗原(Nature，29965，1982)。随后，显示该分子在某些非霍奇金淋巴瘤、退行性大细胞淋巴瘤、肿瘤细胞如恶性黑素瘤和间质性软骨肉瘤细胞、多种细胞系、促分裂原活化的T和B细胞、被病毒(HIV，HTLV-I，-II，EBV)转化的T和B细胞、活化的巨噬细胞、活化的NK细胞、子宫蜕膜等中表达。先前的分析报道，来自CD30的信号显示出广泛的效应，如T细胞的生长和细胞死亡以及细胞因子产生增加(Blood，832045，1994)，但其机制大部分未知。在CD30缺陷小鼠中，观察到CD4+8+双阳性胸腺细胞数目的显著增加，提示抑制对胸腺细胞(自身反应性T细胞)的负选择(J.Exp.Med.，187427-432，1998)。另一报道显示，某些识别CD30配体结合部位的单克隆抗体本身具有对抗退行性大细胞淋巴瘤的抗肿瘤效应。这提示CD30介导的信号作用在某些细胞中诱导凋亡(Clinical Immunology，3467-71，2000)。基于其胞外结构域的结构，CD30分子显示出是TNF受体(TNFR)超家族的成员，一种CD30配体(CD153)显示出是TNF超家族的成员。还报道，CD30的胞质结构域没有在Fas中发现的死亡结构域但包括两个TNFR-相关因子(TRAF)-结合部位以通过TRAF分子活化NF-kB(Int.Immunol.10203，1998)。一项近来的报道进一步显示，CD30信号作用不仅依赖于其配体的结合，而且还依赖于其表达水平，即它们是通过本身过表达而自我活化的，从而不依赖于配体而活化NF-kB(Clinical Immunology，34812-819，2000)。CD30的表达水平在细胞类型以及活化和分化阶段之间变化相当大，表明CD30的多种效应似乎在部分程度上是由表达水平的变化引起的，但在许多情况下它们不能仅仅用表达水平来解释，提示它们对细胞的作用可能还通过胞内冲动传导系统的变化来修饰。可溶性CD30血清水平升高与霍奇金病、艾滋病、乙型肝炎、特应性疾病或Omenn综合征患者或自身免疫病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者的预后相关(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，948670-8674，1997，J.Neuroimmunol.，97，182-190，1999，J.Neurol.Sci.，17149-55，1999，Clin.Endocrinol.，49609-613，1998，Br.J.Dermatol.，14073-78，1999)。特别地，霍奇金病患者血清可溶性CD30水平升高以及特应性皮炎中血清ECP(嗜酸性粒细胞阳离子蛋白)水平或者艾滋病的阶段或预后与血清可溶性CD30水平之间的关联提示CD30涉及这些疾病。在霍奇金病中，也报道了嗜酸性粒细胞的增多(Ann.Oncol.，889-96，1997，Blood，951207-1213，2000)，但原因和机制未知，并且没有报道显示CD30在嗜酸性粒细胞中表达。因此，迄今为止还没有报道将嗜酸性粒细胞增加与升高的可溶性CD30水平联系起来。为了终止炎症，必需抑制嗜酸性粒细胞新产生或其浸润进入炎症区域并活化并且消除活化的嗜酸性粒细胞。但是如果嗜酸性粒细胞在坏死过程中溶解，则组织会受到由于细胞膜破坏而引起的颗粒蛋白分泌的进一步损伤，炎症加重。因此，本专利技术旨在提供使用诱导嗜酸性粒细胞迅速和强烈凋亡的物质而用于嗜酸性粒细胞增多性疾病的治疗剂或治疗方法或相关手段。
技术实现思路
本专利技术计划克服上述现有技术的问题。我们基于以下发现而完成了本专利技术，即经由抗人CD30单克隆抗体或类似物的CD30介导的信号作用可诱导嗜酸性粒细本文档来自技高网...

【技术保护点】
嗜酸性粒细胞增多性疾病的治疗剂，包含通过ＣＤ３０和／或参与ＣＤ３０信号转导的分子诱导嗜酸性粒细胞凋亡的物质作为活性成分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：三浦健寿，松林真纪，斋藤博久，松本健治，
申请(专利权)人：第一三得利制药株式会社，株式会社第一三得利生物医学研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]