那格列奈改进的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备那格列奈的改进方法，其特征在于：ａ．用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对－异丙基苯甲酸还原为４－异丙基环己甲酸；或ｂ．将４－异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式４－异丙基环己甲酸；或ｃ．将反式４－异丙基环己酰氯与Ｄ－苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；或ｄ．将ｃ中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化；ｅ．上述ａ，ｂ，ｃ和ｄ中任意两个或三个或四个特征的结合。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
下式那格列奈(Nateglinide，化学名N-(反式-4-异丙基环己基 那格列奈结构式-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸)是膳食调节剂类的降血糖药物，它通过选择性地控制餐后血糖水平，为II型糖尿病的治疗提供了重要手段。它具有起效快、药效短的特点，对循环系统中葡萄糖浓度的响应更敏感，因而可使膳食时的血糖水平得到更加生理性的控制，低糖血症的发生率更低，显示出较好的应用前景。鉴于那格列奈用药剂量较大，必须建立适合工业化生产的合成工艺。但已知的各列奈的制备方法存在着下面不足那格列奈制备的关键反应反式-4-异丙基环己甲酰氯与D-苯丙氨酸缩合的反应在加料过程中即形成凝胶样的沉淀，从而使反应难以完成或完全；那格列奈制备的反应产物采用甲醇-水混合溶剂重结晶进行纯化，条件不易控制，所得固体为胶状物，过滤困难，其纯化效率低，一次重结晶纯度只能达到93-94％；那格列奈制备的关键中间体反式-4-环己甲酸的制备需使用昂贵的氧化铂作为氢化还原反应的催化剂，构型转化时需采用保护和脱保护，使用氢化钠。进一步讲，欧洲专利EP196222公开了一种那格列奈的合成工艺以对-异丙基苯甲酸为原料，经氢化得4-异丙基环己基甲酸顺反异构体的混合物，其甲酯衍生物在氢化钠作用下进行构型转化、水解，得反式-4-异丙基环己基甲酸，然后其N-羟基琥珀酰亚胺活泼酯再与D-苯丙氨酸甲酯缩合、水解，制备那格列奈 该合成工艺存在的主要不是是1、大规模工业化生产中，活泼酯制备过程中的副产物二环己基脲难以分离除去；2、由对-异丙基苯甲酸制备4-异丙基环己基甲酸的氢化反应所用催化剂氧化铂较贵；3、缩合产物用甲醇-水混合溶剂重结晶纯化，条件不易控制，所得固体为胶状物，过滤困难，其纯化效率低，一次重结晶纯度只能达到93-94％；4、构型转化需使用氢化钠，反应条件要求苛刻，操作不便；5、中间体多次酯化/皂化，反应步骤较长。日本专利JP 07/17899公开了以反式-4-异丙基环己基甲酰氯与D-苯丙氨酸直接缩合制备目标化合物的方法 该工艺的关键步骤反式-4-异丙基-环己基甲酰氯与D-苯丙氨酸的缩合在丙酮-水的反应体系中进行，在加料过程中即形成膏状胶体物，难以充分搅拌，导致反应不完全。以上工艺不适合工业化生产的需要。
技术实现思路
本专利技术人经研究现已发现通过对那格列奈制备过程中不同反应步骤单独或结合的改进，可提高最终产物那格列奈的产率，纯度及制备成本，从而实现那格列奈的工业化规模制备。因此，本专利技术涉及制备那格列奈的改进方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；或b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；或c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；或d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化；e.上述a，b，c和d中任意两个或三个或四个特征的结合。根据本专利技术，优选C中反式-4-异丙基环己甲酰氯与D-苯丙氨酸的缩合反应在四氢呋喃-水的均相反应体系中进行。该特征解决了先有技术中反式4-异丙基环己甲酰氯与D-苯丙氨酸反应时形成膏状胶状物，从而导致反应不完全问题。根据本专利技术，优选d中重结晶用选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂进行。特征d解决了那格列奈的纯度问题。根据本专利技术，优选a)中钯-碳代替氧化铂作为氢化还原反应的催化剂，由对-异丙基苯甲酸制备4-异丙基环己甲酸；根据本专利技术，优选a)中反式-4-异丙基环己甲酸的制备直接以4-异丙基-环己甲酸顺反式异构体的混合物在氢氧化钾作用下进行构型转化，省略了专利文献EP814073中的保护和脱保护两个反应步骤，同时避免了使用危险化学试剂氢化钠。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于 a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。根据本专利技术，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。根据本专利技术，其中a中还原剂为10％钯炭。根据本专利技术，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
那格列奈的制备方法，其特征在于：ａ．用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对－异丙基苯甲酸还原为４－异丙基环己甲酸；或ｂ．将４－异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式４－异丙基环己甲酸；或ｃ．将反 式４－异丙基环己酰氯与Ｄ－苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；或ｄ．将ｃ中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化；ｅ．上述ａ，ｂ，ｃ和ｄ中任意两个 或三个或四个特征的结合。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，吴波，阎远，刘力军，陈兰福，王亚平，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]