一种加速骨折愈合的组合物制造技术

一种用于加速骨折愈合的组合物，其中包括作为一种活性成分的一种ＰＤＥ４抑制剂，特别是提供包括一种ＰＤＥ４抑制剂和一种可生物相容的及可生物降解的聚合物的一种组合物，该组合物，当被制备入一种适合于局部给药剂型例如微球剂中的时候，能提供一种在骨折早期治疗方面显示极佳效应的药物组合物。该组合物用于治疗老年人和糖尿病或骨质疏松病人的顽固性骨折。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种加速骨折愈合的组合物，特别地，涉及一种加速骨折愈合的药物组合物，其中包含作为一种活性成分的PDE4抑制剂，优选与一个可生物相容的和可生物降解的聚合物一起的PDE4抑制剂，组合物尤其是以微球制剂的形式，更优选地是包含微球的注射剂，且当其局部应用时能够促进骨折愈合。
技术介绍
骨折是骨组织生理连续性被部分或全部破坏的一种状态，根据骨折机制通常分为(a)外力骨折，(b)病理骨折，和(c)疲劳骨折。另外，根据骨折线(骨横切面形成的沿骨骺的线)骨折的状态被分成裂隙骨折、青枝骨折、横切骨折、倾斜骨折、螺旋形骨折、节段骨折、粉碎骨折、撕脱骨折、受压骨折、凹陷骨折及类似骨折。(IGAKU-DAIJITEN，18thed.，pp.719-720，published by Nanzando)骨折愈合通常要经历相当长的时间，可能妨碍日常生活。而且，随着人们年龄增长，骨质疏松症患者的骨折(一种病理性骨折)数量明显增加。特别是，横切骨折需要长期住院治疗，且常常发生包括长期住院治疗引起的痴呆在内的内在并发症，其正在成为一种主要的社会和经济问题。骨折愈合过程主要分为以下三个阶段(“Kossetsu Chiryougaku(Fracture Therapeutics)”，April，2000，pp.29-37，46-51，Nanko-do)，并且认为在修复期(骨折愈合的一个重要阶段)骨折愈合以一种不同于骨质重建期的机制进行，在骨质重建期骨生成和骨溶解(骨重吸收)重复发生。(1)炎症期骨周围组织损伤，骨折裂缝为血肿占据，骨折区出现炎症。(2)修复期两个过程平行进行；一个过程中骨折裂缝中的血肿被生出的肉芽组织消除，软骨痂形成并通过骨形成机制(软骨骨化)逐渐被硬骨痂取代，一个过程中骨膜中出现的骨形成细胞形成新骨(纤维性的/膜内的骨化)。(3)重建期所形成的新骨通过重复骨重吸收和骨形成伸展很长时期，期间骨畸形被矫正且缺损区被增强。在重建期所形成的新骨有一定的强度，患者的日常生活较少阻碍；可是，修复期经历很长时期且严重限制患者的日常生活。因此，缩短修复期的时间是临床上的重点。关于加速骨折愈合的物质，已经公开了肽类生理活性物质，如骨形态形成蛋白(BMP)和转化生长因子(TGF)(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，vol.87，pp.2220-2224(1989)。此外，已经公开了用于局部给药，包含在JP-09-263545A(1997)中与乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)制成微胶囊后作为一种骨形成加速剂的下面化学式的一种化合物(JP-04-364179A(1992))的一种药学的制剂。 经过用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂通过增加细胞内环AMP(cAMP)水平促进骨量的可能性的研究，报告了经过每天皮下注射己酮可可碱(一种通用PDE抑制剂)或选择性PDE4抑制剂Rolipram观察到小鼠脊椎骨和腓骨骨矿密度增加和皮质骨增生。(Bone，vol.27，6thissue，pp.811-817(2000))然而，上面的研究集中于正常区域(是骨重建过程中的骨生成区)的药理作用，并不是骨折区，且未谈及PDE4抑制剂的加速骨折愈合活性。本专利技术的公开本专利技术的目的之一是提供一种新的加速骨折愈合的药用组合物，它加速骨折在早期的愈合。本专利技术的另一个目的是提供一种用于局部给药的新的药用组合物，其在骨折区使用时，只在目标点有效地发挥骨折愈合加速活性，同时避免活性成分的系统性作用的产生。本专利技术的再一个目的是提供一种加速骨折愈合的持续释放的存库制剂，其在局部应用时，能逐渐释放一种活性成分并通过一次给药发挥长期的药效。本专利技术人调查研究了各种化合物的药理作用且注意到具有PDE4抑制活性的化合物能影响骨折愈合过程。然后专利技术人发现具有PDE4抑制活性的化合物能加速骨折愈合，并完成本专利技术。本专利技术提供一种加速骨折愈合的组合物，其包含作为一种活性成分的PDE4抑制剂。特别地，本专利技术提供一种适合在骨折区局部应用的药物制剂，特别是一种存储制剂形式的骨折愈合加速的组合物。绘图的简要说明附图说明图1是显示化合物(1)在培养的兔肋软骨细胞中的软骨细胞钙化(钙沉积)作用的摄影的一个拷贝。图2是显示使用PDE4抑制剂(化合物(2))微球治疗的兔桡骨缺损的再生的图。总骨面积(横截面的)(mm2)或压力应变指数(SSImm3)和化合物(2)的剂量两者间的关系相应地显示在上面的和下面的图中。图3是显示使用PDE4抑制剂(化合物(2))微球治疗的兔腓骨骨折区内cAMP含量的时相的图。图4是显示正常大鼠和STZ诱发的糖尿病大鼠的桡骨骨折区内的cAMP含量的时相的图。图5是显示在实施例1-(4)、2-(1)和3-(1)中获得的微球的体外洗脱特征的图。图6是显示静脉内应用化合物(1)的血浆浓度的时相的图。数据用均数±标准差表示(n＝3)。图7是显示在实施例1-(5)、2-(2)或3-(2)中获得的微球分散体经皮下注射后的活性成分的血浆浓度的时相的图。数据用均数±标准差表示(n＝5)。图8是显示在实施例2-(2)中获得的微球分散体经皮下注射后保持在制剂中的化合物(1)的时相的图。数据用均数±标准差表示(n-5)。图9是显示在实施例6-(5)或7-(2)中获得的微球分散体经皮下注射后保持在制剂中的化合物(2)的时相的图。数据用均数±标准差表示(n-4)。实施本专利技术的最佳方式本专利技术的骨折愈合加速组合物对骨折愈合过程，尤其是在修复期具有优越的效果。该组合物能通过加速软骨骨化加速骨折愈合，期间在骨折区形成软骨痂，并依次被硬骨痂所取代。本专利技术的药用组合物可以将作为一种活性成分的PDE4抑制剂和一种常规药学用的赋形剂或一种它的稀释剂结合来制备。优选的药用组合物是一种局部给药时持续性释放的组合物，包含PDE4抑制剂和一种可生物相容的及可生物降解的聚合物。更优选的所述局部给药的组合物是微球的形式，该微球可被制成注射剂。本专利技术的药用组合物的用作活性成分的PDE4抑制剂的实例包括所有具有PDE4抑制活性的化合物，例如，在JP 05-229987A(1993)，JP 09-59255A(1997)，JP 10-226685A(1998)，EP 158380，WO/94/25437，USP 5,223,504，WO/95/4045，EP 497564，EP 569414，EP 623607，EP 163965，USP 5,605,914，WO/95/35282，WO/96/215，USP 5,804,588，USP 5,552,438，WO/93/9118，WO/96/31485，EP 459505，WO/97/22585，EP 738715，WO/91/16314，WO/96/218，WO/97/18208，EP 158380，WO/99/50270，EP 260817，WO/98/11113，WO/94/22852，EP 432856，USP 4193926，WO/98/13348，WO/96/6843，JP2000-503678A(WO/98/14432)，JP 2000-502724A(WO/98/9961)，JP 2000-510105A(WO/97/40032)，JP 2000-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于加速骨折愈合的组合物，其包括作为一种活性成分的一种ＰＤＥ４抑制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：樱井直树，高木聪希，矢中规之，堀切勇儿，田村贵司，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]