活性维生素D类似物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及使用活性维生素Ｄ类似物治疗恶性或肿瘤细胞的过度增殖作用但不产生血钙过多的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术概括地涉及一种用于治疗过度增殖性疾病的方法，更具体地是涉及使用低钙血性维生素D的活性形式抑制所述疾病的过度增殖性细胞活性以及促进细胞的分化。
技术介绍
在过去二十间进行的深入研究已经确认了维生素D除其在骨和矿物质代谢中的传统作用外的重要生物作用。1α，25-二羟基维生素D3(维生素D的激素活性形式)的特异性核受体，存在于并不参与钙体内平衡的各种器官的细胞中。例如，在人前列腺癌细胞系--LNCaP中已证实了特异性的、生物活性的维生素D受体(Miller等人，52 Cancer Res.(1992)515-520)；在许多其他肿瘤如乳腺癌和结肠癌的细胞中也存在维生素D受体。已有报道称，某些维生素D化合物及类似物是恶性细胞增殖的强效抑制剂，而且是细胞分化的诱导剂/刺激剂。例如，Suda等人的美国专利4,391,802公开了1α-羟基维生素D化合物，特别是1α，25-二羟基维生素D3以及1α-羟基维生素D3，由于可以诱发恶性细胞(特别是白血病细胞)分化为非恶性的巨噬细胞(单细胞)，具有强效的抗白血病活性，而且可用于治疗白血病。1α，25-二羟基维生素D3以及其他维生素D3类似物的抗增殖及分化作用已在癌细胞系中予以报道。最近，已报道了在维生素D受体基因多形性与癌症风险之间的关系，提示出维生素D受体有可能在癌症的发展以及癌症的治疗中扮演重要的角色。这些以前的研究仅集中于维生素D3化合物。虽然这些化合物在培养基中有可能的确能够非常有效地促进恶性细胞的分化，但是由于它们同样是非常有效的影响钙代谢的药物，这些化合物作为抗癌剂在分化治疗中的实际应用受到严重的限制。在例如有效作为抗白血病药物所需要的体内浓度下，这些相同的化合物由于固有的钙血症活性可诱发血钙浓度显著升高，并达到潜在危险的水平。也就是说，由于血钙过多的风险，阻止了1α，25-二羟基维生素D3以及其他维生素D3类似物作为抗癌剂在临床上的使用，或者该应用受到了严重的限制。这表明仍需要具有更高特异性活性以及选择性的化合物，即、具有抗增殖作用和分化作用但是血钙症活性低的维生素D化合物。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于治疗过度增殖性疾病的方法，例如那些以过度增殖性细胞生长和/或异常细胞分化为特征的病症。该方法包括使用活性维生素D化合物抑制异常细胞生长并促进细胞分化。本专利技术的上述以及其他优点是在其一个方面中实现的，在该方面中提供一种用于抑制肿瘤或增生细胞的过度增殖活性的方法，其包括用有效量的低钙血性维生素D化合物治疗所述细胞。治疗步骤包括抑制此等细胞中的增殖作用以及诱导并增强该细胞中的分化作用。本专利技术的低钙血性维生素D化合物包括在分子的侧链上于C-24位处具有取代的烃基以及在C1、C24或C25中的至少一个位置处具有羟基取代基的维生素D化合物。根据本专利技术的维生素D化合物是活性维生素D，而且可以用以下式(I)表示。合适的式(I)化合物是1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2和1α-羟基维生素D4。低钙血性维生素D化合物适用于治疗乳腺和结肠癌以及其他肿瘤如胰腺癌、子宫内膜癌、肺部的小细胞及非小细胞癌(包括鳞状、腺癌和大细胞类型)、脑和颈部的鳞状细胞、膀胱、卵巢和子宫颈癌、髓性和淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、肝肿瘤、髓性甲状腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、以及软组织和骨的肉瘤。根据本专利技术，当向罹患癌症或者肿瘤的患者给药有效量的低钙血性维生素D化合物时，抑制、降低、或者稳定了异常肿瘤细胞的增殖活性，并且诱发、促进或者增强细胞分化作用，同时可观察到显著降低的血钙过多及尿钙过多，其作用明显高于按照已知制剂给药的相同量的活化维生素D3(如1α-OHD3、1α，25-(OH)2D3)。因此，根据本专利技术的化合物相对于活性形式的维生素D3类似物具有更高的治疗指数。因此，本专利技术的另一个方面是治疗人癌症的方法，其包括向罹患癌症的患者给药有效量的低钙血性维生素D化合物，该化合物通过体内代谢具有或者可以达到基本上与1α，25-二羟基维生素D3相同的维生素D受体(VDR)结合亲和性，而且其血钙过多的风险大大低于1α，25-二羟基维生素D3，以抑制、降低或者稳定癌症中的细胞异常增殖活性。为根据本专利技术治疗恶性病症，所述低钙血性维生素D适合于在药物组合物中单独作为活性成分进行给药，或者与其他抗癌剂共同给药。另外，在本专利技术的范围内还包括给药式(I)的维生素D化合物以及细胞毒性或抗癌剂。该细胞毒性或抗癌剂适当地包括抗代谢药(如5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、氟达拉滨)、抗微管剂(antimicrotubule agent)(例如长春新碱、长春碱、紫杉烷类药物如紫杉醇、多西他塞)、烷基化剂(如环膦酰胺、美法仑、二氯乙基硝基脲、羟基脲)、铂药物(如顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216、CI-973)、蒽环霉素(多柔比星、柔红霉素)、antibiolitics(例如丝裂霉素、伊达比星、多柔比星、柔红霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、喜树碱)或者任何其他的抗肿瘤剂(磷酸雌莫司汀、泼尼莫司汀)。复合使用低钙血性维生素D化合物和各种抗癌药物，可期望对癌细胞产生显著增强的细胞毒性作用，并由此增加治疗效果。具体而言，与单独使用各抗癌药物的治疗相比，使用更低浓度的抗癌药物的上述组合即可明显增加生长抑制作用，而且与单独或大剂量地使用抗癌药物相比，可显著降低与这些抗癌药物有关的副作用。这些共同给药的抗癌剂的可能剂量范围是0.1-20mg/kg/天。共同给药有效剂量的式(I)类似物以及其它已知可缓解骨疾病的激素或药物如雌激素，也包括在本专利技术的范围内。例如，前列腺癌经常转移至骨上，导致骨丢失和相关的疼痛。此等骨治疗剂可包括结合雌激素或其等价物、降钙素、二膦酸酯、钙添加剂、钴胺素、百日咳毒素和硼。在另一个方面中，本专利技术提供药物组合物，其包括是活性维生素D化合物的抗癌剂；选自于以下组中的药剂(i)抗癌剂、(ii)骨治疗剂、和它们的组合；以及生理上可接受的载体。在阅读以下优选实施方案的详细描述后可更容易理解本专利技术方法、组合物以及物理性质的其他优点和改进。附图说明没有具体实施例方式本专利技术提供治疗肿瘤和过度增殖性疾病的有效方法。具体而言，本专利技术涉及用于抑制、降低或稳定患病细胞的过度增殖性细胞活性、以及诱导、增强或者促进患病细胞中的细胞分化的方法。本专利技术用低钙血性羟基维生素D类似物为罹患过度增殖性疾病如前列腺癌或前列腺增生的患者提供了一种新的治疗方法。该维生素D类似物合适地是1α-羟基维生素D或24-羟基维生素D化合物。用以下式(I)表示的低钙血性羟基维生素D类似物在给药于患者时，其不会产生剂量限制性的血钙过多和尿钙过多，即、分别是非生理性地高而且损害性的血钙浓度和尿钙浓度。这些特性是通过所述低钙血性维生素D化合物的特异性化学性质实现的。根据本专利技术，当向罹患癌症或增生的患者给药有效量的低钙血性活性维生素D化合物时，抑制、缓解或者稳定了异常细胞的增殖活性，而且诱导、促进或者增强了细胞分化，其中血钙过多或尿钙过多都显著低于按照已知制剂给药相同量的活化维生素D3时所观察到的。因此，本专利技术的低钙血性维生素D化合物相对于活性形式的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抑制恶性或肿瘤细胞的过度增殖的方法，其包括使用抗增殖有效量的低钙血性羟基维生素Ｄ化合物治疗所述细胞，而且所述维生素Ｄ化合物在Ｃ２４位处具有烃基团，而且所述细胞表达维生素Ｄ受体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯W毕晓普，理查德B梅兹斯，
申请(专利权)人：骨疗国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]