在口腔中迅速崩解的片剂制造技术

本发明专利技术涉及在服用时在口腔中迅速崩解、而不会给出令人不愉快的味道、并且在消化道内可被快速吸收从而使药物起效的片剂。这些片剂包含在中性或碱性条件下在水中几乎不溶、并且在酸性条件下水溶性很高、但有令人不愉快的味道的药物。可以通过将该药物与一种水溶性的酸性物质进行混合，用一种在醇溶剂中不溶的水溶性包衣剂对药物和酸性物质中的一种或两种进行包衣，进一步向其中加入在醇溶剂中可溶解的水溶性粘合剂和一种或多种水溶性的糖，然后在低压力下将混合物进行塑造，然后用醇对其进行处理，来制备该片剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在口腔中可迅速/快速崩解的片剂。更具体地，本专利技术涉及包含在中性或碱性条件下几乎不溶于水、并且在酸性条件下水溶性很高、但有令人不愉快味道的药用物质(药物)的在口中迅速崩解的片剂，该制剂包含水溶性的酸性物质并且用一种水溶性的包衣剂对该药用物质和酸性物质中的至少一种进行了包衣，该包衣剂在醇溶剂中不溶，由此，所述的制剂在被摄取后迅速起效而不会由于在口腔崩解过程中的药物而出现令人不愉快的味道。
技术介绍
一般而言，本身为游离化合物形式的碱性药物在中性或碱性条件下在水中表现出低溶解度。因此，当刚吃完饭或患有酸缺乏的人服用该类药物时，由于所摄取的药物不能很好的溶解，所以会造成包括起效延迟和/或生物利用度(BA)降低等的问题。在该类情况中，目前是将在中性或碱性条件下在水中具有低溶解度的药物转变成酸加成盐以使药物快速溶解、改善其生物利用度并使其及早起效。此外，目前已经能获得起效更快并容易服用的在口腔中快速/迅速崩解的片剂或颗粒。但是，在这些制剂中，药物甚至在口腔中就开始溶解，因此，尽管所述的酸加成盐形式的药物的水溶性很高，但如果所述的药物具有令人不愉快的味道，则该类制剂本身很难以在口中迅速崩解的片剂或颗粒的形式给药于患者。已经提出了一种掩味技术，例如该技术包含予先用在低pH下可溶的聚合物对包含酸加成盐的颗粒进行包衣。例如，WO98/30209公开了先用羟丙基甲基纤维素然后用EudragitE100(一种在胃酸中可溶的聚合物)进行包衣的枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)的颗粒状制剂。但是，因为所述的制剂使用了一种在胃酸中可溶解的作为包衣剂的聚合物，所以药物的释放和生物利用度将受到不利影响并且当刚刚进食或患有胃酸缺乏症的患者使用该制剂时药物的起效将受到妨碍。已知有许多药物需要在给药后立即起效。例如，为了改善生命质量(QOL)，用一种环GMP(cGMP)-特异性的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，尤其是PDE5抑制剂作为治疗勃起功能障碍的药物。该类药物优选地在服药后立即起效以根据需要对性反应进行控制。但是，在临床上用作PDE5抑制剂的枸橼酸西地那非(Viagra片)快速释放片剂的情况中，已经报道了使用者应当在希望其起效前1小时服用该制剂(WO00/24383，第2页)。此外，还已知可以通过将包含枸橼酸西地那非和可结合的崩解剂的混合物进行湿法制粒，然后用压缩模塑法将该湿颗粒制备成一种在口腔中迅速崩解的片剂(JP-A 10-298062(1998))。但是，所述制剂不能有效地掩盖药物的苦味并且因此不能进行商业化制造。
技术实现思路
一直需要研制一种包含在中性或碱性条件下在水中几乎不溶、并且在酸性条件下水溶性很高、但在该酸性条件下有令人不愉快的味道的药物的药物制剂，该制剂在口腔中可以迅速崩解而不会出现不愉快的味道，该制剂在消化道中表现出药物的快速释放和吸收，并且能及早起效。本专利技术提供了一种在口腔中迅速崩解的片剂，其包含有在中性或碱性条件下在水中几乎不溶、并且在酸性条件下水溶性很高、但有令人不愉快的味道的药物，以及制备该片剂的方法。附图说明图1表示了用本专利技术实施例1的在口腔中迅速崩解的片剂进行的溶出试验的结果。图2表示了用参考实施例6的片剂进行的溶出试验的结果。图3表示了在口服了实施例1或参考实施例6的在口中迅速崩解的片剂的狗体内的药物血浆浓度。实施本专利技术的最佳方式本专利技术的专利技术者在他们的研究中发现通过将药物与一种酸性物质进行混合，并且将该药物和酸性物质中的至少一种用一种在醇溶剂中不溶的水溶性包衣剂进行包衣，可以获得一种在口腔中迅速崩解的片剂，其包含有在中性或碱性条件在水中几乎不溶、并且在酸性条件下水溶性很高、但在酸性条件下有令人不愉快的味道的药物，虽然该片剂在口腔中迅速崩解，但是在口腔中并出现该物质的令人不愉快的味道，并且还可以促进该药物在消化道中的释放和吸收。因此，本专利技术提供来一种硬度20N或更高、并且孔隙率为25％至50％的在口腔中迅速崩解的片剂，其包含如下的组分i)在碱性或中性条件下在水中几乎不溶、并且在酸性条件下水溶性很高、但在酸性条件下有令人不愉快的味道的药物；ii)水溶性的酸性物质；iii)可溶于醇溶剂的水溶性粘合剂；和iv)水溶性的糖，其中用一种在醇溶剂中不溶的水溶性包衣剂对组分(i)和(ii)中的至少一种物质进行包衣。本专利技术还提供了一种制备上述在口中迅速崩解的片剂的方法，该方法包含如下的步骤(A)至(C)(A)制备包含该在口中迅速崩解片剂所必需的组分的基本上均匀的混合物；(B)将由上述步骤(A)所获得的混合物在低压缩压力下进行压制；和(C)用醇对步骤(B)中通过压制得到的片剂进行处理，然后进行干燥。本专利技术包含在中性或碱性条件下在水中几乎不溶、并且在酸性条件下水溶性很高、但在酸性条件下有令人不愉快的味道的药物(i)的在口中迅速崩解的片剂，其特征在于其包含一种酸性物质(ii)，尤其是当将其给药于患有胃酸缺乏症或希望在进食后立即使用该制剂的患者时，其可增加该药物溶解度的水溶性；一种水溶性粘合剂(iii)，其能溶解于在压制后进行醇溶剂处理所需的醇溶剂，用以提高片剂的硬度；和一种水溶性的糖(vi)，其为该片剂提供良好的溶解度和甜味；并且用一种在醇溶剂中不溶的水溶性包衣剂对药物(i)和该水溶性的酸性物质(ii)中的至少一种进行包衣。用所述包衣剂进行处理，可以避免在整个所述在口中迅速崩解片剂的制备过程中药物和酸性物质的接触，其会引起不愉快的味道，其中所述所述在口中迅速崩解片剂的制备过程不仅不扩混合步骤(A)和压制模塑步骤(B)，而且包括通过粘合剂的溶解和固化所进行的增强硬度的步骤(C)。此外，虽然本专利技术在口中可迅速崩解的片剂可以在口腔中迅速崩解，但是其在药物与酸性物质进行接触前可以通过口腔，因此其在口腔中几乎不存在令人不愉快的味道。此外，本专利技术的制剂具有如下的优点，例如因为其在口腔中少量的唾液中就可崩解，所以在服用时不需要服用水，并且，在服用后，其会使药物在消化道的上部(从食道到胃)迅速溶解并且在消化道中药物浓度增加，从而改善了药物吸收并减少了药物的起效时间。在本专利技术制剂中所用的水溶性的酸性物质的实例包括其pKa值不高于5，优选地不高于4，并且在25℃下在水中的溶解度不低于5mg/mL的物质。优选的实例包括有机酸，特别是富马酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸和天冬氨酸。该酸性物质可以单独使用或两种或多种联合使用。该在醇溶剂中可溶解的水溶性粘合剂的实例包括那些在25℃下在水和醇溶剂中的溶解度都不低于20mg/mL，优选地不低于50mg/mL的物质。粘合剂的具体实例包括聚乙烯衍生物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等等和纤维素衍生物如羟丙基纤维素(HPC)等等。可以使用一种或多种粘合剂。在本专利技术中，使用具有1-100μm，优选20-20μm的平均粒径的粘合剂。水溶性糖的实例包括那些在25℃下在水中的溶解度不低于20mg/mL，优选不低于50mg/mL的物质。具体的实例包括甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨醇和乳糖，可以使用一种或多种糖。在本专利技术中，使用具有1-100μm，优选20-80μm，更优选40-60μm的平均粒径的水溶性糖。用来对药物和水溶性酸性物质中的至少一种进行包衣的水溶性包衣剂的实例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有２０Ｎ或更高的硬度和２５％至５０％的孔隙率的在口腔中迅速崩解的片剂，其包含如下的组分：ｉ）在碱性或中性条件下在水中几乎不溶、并且在酸性条件下水溶性很高、但在酸性条件下有令人不愉快的味道的药物；ｉｉ）水溶性的酸性物质； ｉｉｉ）在醇溶剂中可溶解的水溶性粘合剂；和ｉｖ）水溶性的糖，其中用一种在醇溶剂中不溶的水溶性包衣剂对组分（ｉ）和（ｉｉ）中的至少一种进行包衣。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：杉本昌阳，村上秀树，鲤田义之，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]