1-苯基磺酰基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物,其制备及其治疗应用制造技术

本发明专利技术涉及以式（Ｉ）表示的化合物及其酸加成盐或有机盐、其溶剂化物和／或水合物，它们对精氨酸－加压素Ｖ＜ｓｕｂ＞１ｂ＜／ｓｕｂ＞受体和／或催产素受体具有亲和力和选择性，此外，某些化合物对Ｖ＜ｓｕｂ＞１ａ＜／ｓｕｂ＞受体有亲和力。本发明专利技术还涉及它们的制备方法、用于制备它们的式（ＩＶ）表示的中间化合物、含有它们的药物组合物及它们在制备药物中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3-二氢-2h-吲哚-2-酮衍生物,其制备及其治疗应用的制作方法
本专利技术涉及1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物，其制备及其治疗应用。本专利技术的化合物显示对精氨酸-加压素(AVP)V1b受体和/或对催产素(OT)受体具有亲和力，此外，其中一部份化合物对AVPV1a受体具有亲和力。
技术介绍
AVP是一种激素，以其抗利尿作用及在调节动脉血压上的作用而为人所知。它能刺激数种类型的受体V1(V1a，V1b)、V2。这些受体位于特别是肝脏、血管(冠状血管、肾血管及脑血管)、血小板、肾脏、子宫、肾上腺、胰腺、中枢神经系统及垂体中。因此，AVP对心血管、肝、胰、抗利尿及血小板凝集均具有一定作用，并且对于中枢与周围神经系统以及子宫具有一定作用。OT是一种垂体后叶激素，具有类似AVP的环状九肽结构。业已发现，OT受体基本上位于子宫平滑肌与乳腺的肌上皮细胞上。因此，OT在分娩上扮演一项重要角色，这是因为它参与子宫肌肉收缩及泌乳。另外，OT受体也位于其他周围组织及中枢神经系统中；因此，OT也影响到心血管、肾、内分泌或行为领域。各种受体的位置可参见S.Jard等人的“加压素与催产素受体于内分泌学发展上的概论”，H.Imura与K.Shizurne编着的“ExpertaMedica，Amsterdam”，1988，1183-1188，以及下列论文J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632与Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。更具体地说，AVPV1a受体位于许多周围器官与脑中。它们特别被克隆在大鼠与人类中，能够调节AVP的大部份已知作用血小板凝集；子宫收缩；血管收缩；醛固酮、皮质固醇、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)及ACTH(促肾上腺皮质激素)的分泌；肝的糖原分解作用，细胞增生，以及AVP的主要中枢作用(体温过低、记忆等)。首先在不同动物种类(大鼠、猪、牛、绵羊等)，包括人在内的腺垂体前叶鉴定了V1b受体(S.Jard等人，Mol.Pharmacol.，1986，30，171-177；Y.Arsenijevic等人，J.Endocrinol.，1994，141，383-391；J.Schwartz等人，内分泌学，1991，129(2)，1107-1109；Y.DeKeyser等人，FEBS Letters，1994，356，215-220)，它们通过AVP刺激促肾上腺皮质释出，并加强CRF对ACTH释出的作用(G.E.Gillies等人，Nature，1982，299，355)。在下丘脑中，V1b受体也诱导直接释出CRF(神经内分泌学，1994，60，503-508)，它们在这些不同方面涉及压力症状。这些V1b受体已被克隆在大鼠、人类及小鼠中(Y.DeKeyser，FEBSLetters，1994，356，215-220；T.Sugimoto等人，J.Biol.Chem.，1994，2 69(43)，7088-27092；M.Saito等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，212(3)，751-757；S.J.Lolait等人，神经生物学，1996，92，6783-6787；M.A.Ventura等人，分子内分泌学期刊，1999，22，251-260)，各种不同研究(原位杂交、PCR(聚合酶链式反应)等)揭示了这些受体普遍存在于不同中枢组织(特别是脑部、下丘脑及腺垂体前叶)与周围组织(肾脏、胰脏、肾上腺、心脏、肺、肠、胃、肝脏、肠系膜、膀胱、胸腺、脾脏、子宫、视网膜、甲状腺等)以及某些肿瘤(垂体、肺等肿瘤)中，提示这些受体具有较宽广的生物学和/或病理学作用，也可能涉及各种疾病。举例来说，大鼠的研究已证实AVP能通过V1b受体刺激胰岛素与胰高血糖素的分泌(B.Lee等人，Am.J.Physiol.269(Endocrinol.Metab.32)E1095-E1100，1995)，或在AVP的局部合成位置肾上腺髓质中产生儿茶酚胺，(E.Grazzini等人，内分泌学，1996，137(a)，3906-3914)，来调节内分泌胰腺。因此，一般认为，在肾上腺髓质组织中，AVP通过这些受体在分泌AVP的某些类型肾上腺嗜铬细胞瘤中具有决定性作用，从而能诱导持续产生儿茶酚胺，这是引起高血压症状的原因，而儿茶酚胺对于血管收缩素II受体拮抗剂及对于转化酶抑制剂具有抗性。肾上腺皮质亦富含V1a受体，其参与葡糖类皮质激素与矿物皮质激素(醛固酮与皮质固醇)的产生。借助这些受体，AVP(循环或局部合成)可诱导产生醛固酮，具有相当于血管收缩素II的功效(G.Guillon等人，内分泌学，1995，136(3)，1285-1295)。皮质醇是产生ACTH应激激素的强力调节剂。最近的研究亦已证实肾上腺能够通过激活髓质细胞所携带的V1b和/或V1a受体，而直接释出CRF和/或ACTH(G.Mazzocchi等人，肽，1997，18(2)，191-195；E.Grazzini等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1999，84(6)，2195-2203)。V1b受体亦被认为是肿瘤的标记物。ACTH分泌肿瘤，例如某些垂体肿瘤，某些支气管癌(SCLC(小细胞肺癌))，胰、肾上腺及甲状腺癌，在某些情况下会诱导Cushing氏综合征(J.Bertherat等人，Eur.J.Endocrinol.，，1996，135，173；G.A.Wittert等人，Lancet，1990，335，991-994；G.Dickstein等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1996，81(8)，2934-2941)，过度表达V16受体。至于V1a受体，它们是对小细胞肺癌(SCLC)更具特异性的标记物(P.J.Woll等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。因此，本专利技术的化合物是明显的诊断工具，也能为这些肿瘤的增生与检测提供一种新颖治疗方法，即使在早期阶段亦然(放射性标记；SPECT(单光子发射计算机断层显像)；PET扫描(正电子发射断层扫描显像扫描器))。V1b受体信使大量存在于胃与肠中，提示AVP经由此受体参与胃肠激素例如缩胆囊素、胃泌素或分泌素的释出(T.Sugimoto等人，V1b受体基因在神经垂体中的分子克隆与功能性表达加压素与催产素研究的最近发展；T.Saito，K.Kurokawa及S.Yoshida编着，ElvesierScience，1995，409-413)。某些专利申请已公开了1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物作为精氨酸-加压素受体和/或催产素受体的配位体有关专利申请是WO93/15051、EP636608、EP636 609、WO95/18105、WO97/15556及WO98/25901。现已发现了一些新颖1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物，其显示对于精氨酸-加压素V1b受体和/或催产素受体具有亲和力与选择性，此外，其中一部份显示对V1a受体具有亲和力。这些衍生物对AVPV2受体无亲和力。
技术实现思路
因此，本专利技术其中一方面的一个主题是下式化合物 式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式所示的化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　式中：　　　　－ｎ为１或２；　　　　－Ｘ表示基团－ＣＨ↓［２］－；－Ｏ－；－ＮＨ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－；－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－；－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－；　　　　－Ｒ↓［１］表示卤素原子；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基；　　　　－Ｒ↓［２］表示氢原子；卤素原子；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基；三氟甲基；　　　　－Ｒ↓［３］表示卤素原子；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；　　　　－Ｒ↓［４］表示氢原子；卤素原子；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基；　　　　－Ｒ↓［５］表示选自以下其中一个基团：　　　　＊＊＊　　　　－Ｒ↓［６］表示（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基；　　　　－Ｒ↓［７］表示（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基；　　　　及其无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和／或水合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A迪麦塔，G蓋西亚，R洛克斯，B萧恩提耶，C瑟拉戴尔雷格，B东尼瑞，J瓦格诺，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]