气态一氧化氮或一氧化氮供体形式的一氧化氮与糖皮质激素组合用于制备治疗哺乳动物、包括人的感染性炎症的药物的应用，所述组合以治疗有效量使用以实现该炎症的治疗。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及气态一氧化氮或一氧化氮供体形式的一氧化氮与糖皮质激素组合用于制备治疗哺乳动物、包括人的感染性炎症的药物的应用，治疗这种炎症的方法和用于治疗这种炎症的药物组合物。
技术介绍
许多实验和临床研究证明在急性肺损伤的治疗中通过吸入一氧化氮(吸入的NO，INO)可以改善血液的氧合作用和缓解或减弱肺高血压。这些作用通过选择性扩张通气肺薄壁组织中的肺血管而发生。INO还具有抗炎作用，并抑制被认为在炎症中涉及的基因的表达。这些作用包括趋化因子、粘附分子、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞间介素、核因子-κB(NF-κB)和环氧合酶-2(COX2)。但是对NO和炎症标记物之间的相互作用的认识远不充分。认识的增加可以开创新的抑制炎症的途径。INO可能发挥肺外作用，例如防止凝血、改善排尿，但没有确实的证据表明已表现出系统抗炎作用(Kang，J.L.等人，J.Appl.Physiol.(2002)92(2)，795-801；Kinsella，J.L.等人，Pediatr.Res.(1997)41(4)，457-463；Troncy，E.等人，Br.J.Anaesth.(1997)79(5)，631-640；Ballevre，L.等人，Biol.Neonate.(1996)69(6)，389-398；wraight W.M.等人，BritishJournal of Anaesthesia(2001)86(2)，267-269)吸入NO的主要治疗作用是肺血管舒张。两种观念使这种应用变得重要。首先，NO的作用限于肺循环。第二，由于NO在吸入的空气中给药，因而它优先作用于通气的肺泡(Rang，H.P.等人，Pharmacology(1995)，Churchill Livingstone.)。因此，NO的先前治疗应用涉及局部作用即肺。糖皮质激素(GCs)是通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴而由肾上腺产生的甾类激素。一般认为它们的有效的抗炎和免疫调节作用是由于抑制转录因子、如在前炎性基因的调节中涉及的活化剂蛋白-1(AP-1)和NF-κB的活性导致的。GCs作用的发挥通过糖皮质激素受体(GR)，一种属于核受体超家族的配体诱导的转录因子。GR通过两种主要作用方式控制转录。一种方式包括使GR二体与GR靶基因的调控序列中的糖皮质激素反应元件(GREs)结合。另一种作用方式是GR调节其它转录因子如AP-1、NF-κB和Stat5的活性，这种方式独立于直接DNA接触，一个指定为通讯(cross talk)的过程。对于这种第二作用方式GR本身不需要与DNA结合(Adcock，I.M.等人，Immunology and Cell Biology(2001)79(4)，376-384；DeEosscher，K.等人，J.Neuroimmunol.(2000)109(1)，16-22；Refojo，D.等人，Immunology and Cell Bioligy(2001)79(4)，385-394；Reichardt，H.M.等人，The EMBO Journal(2001)20(24)，7168-7173.)。糖皮质激素的临床应用包括用于肾上腺衰竭患者的替代治疗、抗炎/免疫抑制治疗和用于肿瘤疾病。一般地，认为糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制活性。它们抑制早期和晚期炎症症状。因此，糖皮质激素用于哮喘的抗炎/免疫抑制治疗，皮肤、眼、眼或鼻的炎症(即湿疹、过敏性结膜炎或鼻炎)，过敏症、具有自体免疫和炎症成分的多种疾病，以及预防移植物抗宿主疾病(Rang，H.P.等人，Pharmacology(1995)，Churchill Livingstone)。但是，上述糖皮质激素的应用都涉及非感染性炎症。传统地，对于感染性疾病，优选抗生素治疗。细菌性肺炎是由肺病原体感染引起。感染性试剂的实例是肺炎球菌试剂、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、克雷白杆菌属(Klebsiella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)和军团菌属、革兰氏阴性生物和吸气物质。来自上气道或较少来自血原性扩散的细菌通向肺薄壁组织。一旦到达那里，因子(包括感染性生物的毒力、局部防御状况和患者的总体死亡)的组合可能导致细菌性肺炎(Stephen，J.(2003)，Bacterial Pneumonia，<http//www.emedicine.com/emerg/topic465.htm>)。细菌性肺炎的药物治疗的主要依靠是抗生素治疗。糖皮质激素在急性细菌性肺炎中的作用仍不清楚。经典的教导警告在感染中使用糖皮质激素损及免疫反应。但是，最近的发现表明使用系统性糖皮质激素可以减少局部肺炎(Toshinobu Yokoyama等人，J.Infect.Chemother.(2002)8(3)，247-251；Lefering R.等人，Crit.Care Med.(1995)23，1294-1303.)。脓毒症或脓毒性休克次于微生物感染的系统性炎症反应。在临床实践中引入抗生素之前，革兰氏阳性菌是导致脓毒症的主要微生物。更为最近地，革兰氏阴性菌成为导致严重脓毒症和脓毒性休克的关键病原体。脓毒性休克患者的治疗由以下3个主要目标组成(1)使用支持疗法以纠正低氧症、低血压和受损的组织氧合作用使脓毒性休克患者复苏。(2)鉴定感染源并用抗微生物剂疗法、外科手术或二者进行治疗。(3)保持充足的由心血管监控指导的器官系统功能并中断多器官系统异常功能的发病机理。虽然存在将大剂量皮质类固醇用于严重脓毒症和脓毒性休克患者的理论和实验动物证据，所有随机的人研究(除了1976年的研究)发现皮质类固醇并不防止中风的产生、逆转中风状态或改善14天死亡率。因此，在医药文献中没有证实将高剂量皮质类固醇用于脓毒症或脓毒性休克患者的常规应用(参见以下)(Sharma，S.，Mink，3.(2003)，Septic Shock，<http//www.emedicine.com/med/topic2101.htm>)但是，最近的试验证明了加强剂量的皮质类固醇给药对严重和顽固性休克患者的阳性结果(Briegel，J.等人，Crit.Care Med.(1999)27，723-732)。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)定义为一种急性症状，其特征在于双侧肺浸润和严重低氧血，但缺少心原性肺水肿的证据。ARDS与肺泡和肺毛细管内皮的播散性损害有关。ARDS的风险因子包括直接肺损伤、系统性疾病和损伤。最常见的ARDS风险因子为脓毒症。导致产生ARDS风险的其它非胸症状包括具有或不具有大规模输血外伤、急性胰腺炎、配药过量和长期骨折。最常见的与ARDS有关的直接肺损伤为胃内容物的吸入。其它风险因子包括多种病毒和细菌性肺炎、接近溺死和毒性吸入(Hardmanl E.M.，Walia，R.(2003)，AcuteRespiratory Distress Syndrome，<http//www.emedicine.com/med/topic70.htm>)。尚未证明有利于预防或控制ARDS的药物。皮质类固醇在脓毒性患者上本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：笪冀平，陈鲁妮，G·海顿斯蒂尔纳，
申请(专利权)人：AGA公司，
类型：发明
国别省市：
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