萘丁美酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种萘丁美酮的制备方法，与现有方法相比，该方法在催化氢化制备中间体３－烷氧羰基－４－（６－甲氧基－２－萘基）丁－２－酮时，采用Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ　　Ｗ↓［ｎ］（ｎ＝２～７）、Ｒａｎｅｙ　　Ｃｕ或Ｒａｎｅｙ　　Ｃｏ作为催化剂，具有成本低，反应条件温和，设备腐蚀性小，工艺简单等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。具体涉及一种萘丁美酮合成过程中催化还原法制备中间体3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮的改进方法。
技术介绍
萘丁美酮又叫萘普酮，化学名为4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮，是英国Beecham公司研究开发得一种非甾体抗炎药，于上世纪80年代初上市，对风湿性及类风湿性关节炎等有较好的缓解作用，与广谱抗炎药萘普生作用相当，且因分子内不带有羰基，对胃肠道刺激很小，在临床上得到较高评价。近年国内外市场需求量连年大幅度增长，发展前景十分乐观。萘丁美酮的合成路线报道较多，目前通常采用6-甲氧基-2-萘甲醛为初始原料与乙酰乙酸酯缩合，再以钯炭为催化剂进行催化还原得到萘丁美酮(美国专利申请US4247709和US4061779；J.Med.Chem.1978，211260；中国医药工业杂志1990，21(3)194)，该方法虽然步骤较少，但采用钯炭作催化剂，钯炭存在着本身价格昂贵，选择性较差等缺陷，且在国内工业中钯炭的制备、使用和回收循环等工艺不成熟、不专业、不系统、稳定性较差，致使钯炭在生产中所占成本较高，因而不利于工业化生产。另有报道采用6-甲氧基-2-萘乙酮或6-甲氧基-2-溴甲基萘为原料，与乙酰乙酸酯或丙酮反应，再以钯炭为催化剂进行催化还原得到萘丁美酮(美国专利申请US4221741；英国专利申请BR8201004；加拿大专利申请CA1049039)，这些方法还带有工艺复杂、操作繁琐，与乙酰乙酸酯或丙酮反应时选择性较差、反应收率低以及成本高等缺点，难以实现大规模工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，该方法对现有制备方法中催化还原法制备中间体3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮步骤进行改进，以克服现有技术中存在的催化剂价格昂贵，选择性差、不稳定、生产成本高以及纯化方法复杂等缺陷。本专利技术方法的特点在于催化还原制备中间体3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮时，采用Raney-Ni Wn(n＝2～7)、Raney Cu或Raney Co作为催化剂。本专利技术方法包括以下步骤以6-甲氧基-2-萘甲醛为初始原料，与乙酰乙酸酯缩合生成3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮(III)，在有机溶剂中催化氢化制得3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮(II)，酸解得到萘丁美酮(I)粗品，经无水乙醇重结晶纯化得到合格纯品。本专利技术方法的反应路线如下 本专利技术在催化氢化制备中间体3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮时，采用Raney-Ni Wn(n＝2～7)、Raney Cu或Raney Co作为催化剂，其中优选Raney-Ni Wn(n＝2～7)，催化剂的用量为3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮用量的5-10％(重量比)。催化氢化反应时，压力和温度对产品的收率均有影响，压力太大，温度过高，容易导致羰基被还原，生成副产物多；但压力太小温度太低，反应速度慢，反应周期加长。本专利技术中合适的催化氢化压力为0.1～4.0MPa(表压)，其中优选0.1～1.0MPa(表压)；适宜的温度为20～100℃，其中优选20～60℃；催化氢化反应时间为2-20小时，优选为2-5小时；溶剂可选用C1-C8醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)；酯类(如乙酸丁酯、乙酸乙酯等)；苯及取代苯类(如甲苯、二甲苯等)；烷烃类(环己烷、正己烷、石油醚、低沸点溶剂油等)或以上溶剂的混合物，其中优选甲醇、乙醇或正丁醇。有机溶剂与3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮的用量比为1～5ml∶1g。有益效果1、利用本专利技术方法制备萘丁美酮的具有产率高(两步总产率达到80％以上)，产品纯度高等优点。2、本专利技术方法所采用的原料易得、成本低，所用的催化剂价廉、选择性好，操作工艺简单、可靠、高效且反应条件温和、对设备的腐蚀性小，可用于工业化及商业化生产并具有生产成本优势。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术方法作进一步阐述，但不限制本专利技术 实施例1将80g6-甲氧基-2-萘甲醛，56g乙酰乙酸甲酯溶于350ml环己烷，加入苯乙酸哌啶盐5g，回流5小时，蒸去溶剂，残留物中加入160ml甲醇结晶，过滤，干燥得3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮110g，产率90％。在500ml容量的高压反应釜中，加入60g3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g Raney Ni(W-2)，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压1.0Mpa，温度40℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应15小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮42.3g。总产率达到87.6％，mp79.5～81℃，GC含量≥99％。实施例2根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在500ml容量的高压反应釜中，加入60g3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6gRaney Ni(W-2)，280ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压0.1Mpa，温度40℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应约20小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮39.5g，总产率为81.8％，GC含量≥99％。实施例3根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在500ml容量的高压反应釜中，加入60g3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6gRaney Ni(W-2)，150ml乙酸丁酯与120ml甲苯，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压为3.0Mpa，温度40℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应约8小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮38.6g，总产率为80％，GC含量≥99％。实施例4根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在500ml容量的高压反应釜中，加入60g3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6gRaney Ni(W-2)，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压1.0Mpa，温度25℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应20小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮39.6g，总产率为82％，GC含量≥99％实施例5根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在500ml容量的高压反应釜中，加入60g3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
萘丁美酮的制备方法，包括以下步骤：以６－甲氧基－２－萘甲醛为初始原料，与乙酰乙酸酯缩合生成３－烷氧羰基－４－（６－甲氧基－２－萘基）丁－２－烯－２－酮，在有机溶剂中催化氢化制得３－烷氧羰基－４－（６－甲氧基－２－萘基）丁－２－酮，酸解得到萘丁美酮粗品，经无水乙醇重结晶纯化得到合格纯品，其特征在于采用ＲａｎｅｙＮｉＷ↓［ｎ］（ｎ＝２～７）、ＲａｎｅｙＣｕ或ＲａｎｅｙＣｏ为催化剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王立新，李先国，雷正兰，张拥军，伍春林，
申请(专利权)人：浙江普洛医药科技有限公司，中国科学院成都有机化学有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]