孕烷二酮或二醇作为神经镇痛剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及采用孕烷在哺乳动物对神经性疼痛的反应中诱导止痛，优选没有明显镇静作用，以及其组合物和药盒。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总地涉及在对于神经性疼痛的反应中诱导止痛。在考虑治疗疼痛的方法时，了解急性和慢性疼痛之间的区别很重要。急性疼痛发生在组织损伤或炎症时，由于疼痛受体的化学、机械或热刺激而介导。相比之下，慢性疼痛本身构成了一种疾病，它没有保护性生物功能。慢性疼痛持续不断，可以在初始损伤后持续数年。慢性、非-恶性疼痛主要构成神经疼痛，可定义为神经系统原发损伤或功能紊乱导致的疼痛。神经疼痛和各种疾病状态相关联并存在一系列临床症状。神经疼痛经常报告为具有刀刺或持续烧灼感特征，并经常伴随出现异常的感觉症例如痛觉异常和痛觉过敏。痛觉异常定义为由通常不引起疼痛反应的刺激所致的疼痛，痛觉过敏的特征为对于一般的疼痛刺激疼痛反应增加。以神经性疼痛为特征的一些疾病包括单神经根病、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、复合性区域疼痛综合征和各种周围神经病变。然而，对于因炎症过程或急性损伤引起的急性疼痛已有许多的有效治疗方法，尤其包括用类鸦片和非类固醇抗炎药物(NSAIDs)，神经疼痛是一个治疗需要远没有满足的领域。由于神经疼痛与炎症疼痛有不同的病理生理机制，用于治疗炎症和其他疼痛的有效药物在神经疼痛治疗中效果不佳。特别是，和炎症疼痛治疗相比，类鸦片治疗神经疼痛的效果下降，类鸦片在神经疼痛中的剂量反应曲线移到了炎症疼痛的右方。临床治疗神经疼痛的常规药物主要依靠三环抗-抑郁药和某些抗-惊厥药，但即使是这些药物在临床上只能使得不到50％的病人明显(50％以上的疼痛缓解)疼痛缓解。这些药物还伴有明显的副作用。因此迫切需要改进的处理神经疼痛问题的治疗方法，这正是本专利技术此说明书中已考虑的。本专利技术的其他目标将从以下详细描述中变得显而易见。专利技术概述根据本专利技术的一种实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中诱导止痛的一种方法，该方法包括给予哺乳动物有效剂量的式I化合物 式I其中R1是H、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烷酰基或-OR；R2是H、OH、OR或＝O；R3是H、OH或C1-C4烷基；R4是H、OH、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烷酰基或-OR；R5是H、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烷酰基或-OR；R6是H、OH、＝CH2或C1-C4烃基；R7是H、OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烷酰基、SH、SR或-OR；R是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4烷酰基；或其药学上可接受的衍生物。根据本述专利技术的另一实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛而没有明显镇静作用的一种方法，该方法包括给予哺乳动物有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的衍生物。本专利技术的另一实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛而没有明显镇静作用的一种方法，该方法包括给予哺乳动物有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的衍生物，同时一起给予至少一种药学上可接受的添加剂。本专利技术的又一种实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛的一种方法，该方法包括同时或相继给予哺乳动物有效剂量的镇痛化合物，例如类鸦片、以及式I化合物或其药学上可接受的衍生物。优选镇痛化合物和式I化合物或其药学上可接受的衍生物以协同性有效量给药。优选此方法不导致明显镇静作用。本专利技术还涉及式I化合物或其药学上可接受的衍生物，在制造对神经性疼痛的反应中，能诱导止痛而没有明显镇静作用的药物中的应用。本专利技术又一种实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛的一种药盒，该药盒包括镇痛化合物，例如类鸦片和式I化合物或其药学上可接受的衍生物。例如，所述镇痛化合物可以是类鸦片，选自芬酞尼、羟氢可待酮、可待因、二氢可待因、醋酸二氢可待因酮烯醇、吗啡、脱氧吗啡、阿朴吗啡、哌替啶、美沙酮、右旋丙氧芬、镇痛新、dextromoramide、羟基吗啡酮、氢化吗啡酮、二氢吗啡、诺司卡品、罂粟碱、papaveretum、阿尔芬太尼、叔丁啡和曲马多及其药学上可接受的衍生物。在一种优选的实施方案中，R7是OH、OR、SH、SR或卤素，更优选的是OH、OR、SH或SR。在另一优选实施方案中，R2是OH、OR，更优选是α-构象。优选的式I化合物是那些其中R1是H、OH或甲基；R2是OH；R3是H或甲基；R4是H、OH或＝O；R5是H、OH或甲基；R6是H或甲基；R7是OH、OC2-4烷酰基(例如OCOCH3)、SH、SCOCH3、Cl、Br或F。在另一种优选实施方案中，R1是H，R2是α-构象的OH，R3是甲基(α-构象或β-构象)，R7是OH或OR。在另一种实施方案中，所述式I化合物是孕二酮，即R2或R4是＝O。在本专利技术一特定优选实施方案中，式I化合物是醋酸alpha-dolone。本专利技术的化合物给药方式可以是口服、静脉内、肌肉内、腹膜内、胃内、囊内、经真皮或肠内给药。一特定的优选形式，所述化合物可口服给药。优选式I的化合物给药的最大剂量是大约2g/70kg每6小时一次。在本专利技术特定优选的实施方案中，所述哺乳动物是人。附图简要说明本专利技术将参考下面的图来进一步描述，其中附图说明图1显示腹膜内注射60-200mg/kg醋酸alpha-dolone后雄性Wistar大鼠的醋酸alpha-dolone剂量(mg/kg)和静息时间(秒)的对比图。盐水同时处理的对照大鼠的结果以虚线表示。图2显示腹膜内注射0.125-1.0mg/kg氧可待酮后雄性Wistar大鼠的氧可待酮剂量(mg/kg)和静息时间(秒)的对比图。盐水同时处理对照大鼠的结果以虚线表示。图3显示腹膜内注射氧可待酮(0.5mg/kg)和腹膜内注射醋酸alpha-dolone(10mg/kg)联合氧可待酮(0.5mg/kg)静息时间计数的直方图。图4显示L5和L6紧扎的Chung神经病变模型雄性Wistar大鼠从给药开始的时间(小时)和收爪阈(Log克)值的对比图。收爪阈值在腹膜内注射20mg/kg和40mg/kg醋酸alpha-dolone之前和之后测定。图5显示糖尿病神经病变的雄性Wistar大鼠中抗疼痛反应效果与正常体重匹配雄性Wistar大鼠在给予氧可待酮(250g/kg)、醋酸alpha-dolone(a.醋酸盐)(6mg/kg)或相同剂量的氧可待酮和醋酸alpha-dolone(a.醋酸盐)联用的比较图。抗疼痛反应效果的评价通过监视有害电流(ECT)(A)、尾巴反应时间(B)和爪压迫(C)实验进行。图6是对照雄性Wistar大鼠腹膜内注射芬太尼后抗-疼痛反应作用的剂量反应曲线图(图6A)以及糖尿病神经病变雄性Wistar大鼠腹膜内单独或同时注射芬太尼和醋酸alpha-dolone后的剂量反应曲线图(6B)。图7是对照雄性Wistar大鼠腹膜内注射吗啡后抗-疼痛反应作用的剂量反应曲线图(图7A)以及糖尿病神经病变雄性Wistar大鼠腹膜内单独或同时注射吗啡和醋酸alpha-dolone后的剂量反应曲线图(7B)。图8是对照雄性Wistar大鼠腹膜内注射氧可待酮后抗-疼痛反应作用的剂量反应曲线图(图8A)以及糖尿病神经病变雄性Wistar大鼠腹膜内单独或同时注射氧可待酮和醋酸alpha-dolone后的剂量反应曲线图(8B)。图9是对照(图9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在哺乳动物对神经性疼痛的反应中诱导止痛的方法，该方法包括给予哺乳动物有效剂量的式Ⅰ化合物，＊＊＊式Ⅰ其中Ｒ↓［１］是Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷酰 基或－ＯＲ；Ｒ↓［２］是Ｈ、ＯＨ、ＯＲ或＝Ｏ；Ｒ↓［３］是Ｈ、ＯＨ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［４］是Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷酰基或－ＯＲ ；Ｒ↓［５］是Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷酰基或－ＯＲ；Ｒ↓［６］是Ｈ、ＯＨ、＝ＣＨ↓［２］或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［７］是Ｈ、ＯＨ、卤素、Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷酰基、ＳＨ、ＳＲ或－ＯＲ；Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷酰基；或其药学上可接受的衍生物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CS古德恰尔德，R内德森，
申请(专利权)人：莫拿什大学，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]