富含反式克罗米酚的克罗米酚组合物的用途制造技术

本发明专利技术涉及使用包含反式克罗米酚的组合物治疗患性腺机能减退的男性。本发明专利技术还针对治疗性腺机能减退男性的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于提高睾酮水平的组合物和方法。更具体地，本专利技术涉及包括富含反式克罗米酚的克罗米酚的组合物。本专利技术还涉及使用包括富含反式克罗米酚试剂的克罗米酚的组合物来提高睾酮水平。背景睾酮是主要的男性雄激素，在整个男性健康中起重要作用。睾酮对特殊的生殖组织(睾丸、前列腺、附睾、精囊和阴茎)和男性第二性征的发育及维持是必要的。它在性欲和勃起功能中起关键作用，并对精子发生的开始和维持是必须的。睾酮还具有与生殖组织无关的重要功能。例如，它通过提高支持纤瘦体重、肌肉大小和力量的氮储留对身体组成具有有利影响。它还对骨发挥作用以刺激骨形成。睾酮分泌是一系列激素过程的终产物。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)控制垂体前叶脉冲性地分泌黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。LH依次调节睾丸Leydig细胞生产和分泌睾酮，而FSH协助诱导精子发生。睾酮最通常作为“总睾酮”测定。测定包括与性激素结合球蛋白(SHBG)(约44％)结合并因此是生物不可利用的睾酮和游离(约2％)或者与其他蛋白松散结合(非SHBG结合)(约54％)的睾酮。WHO研究结果显示睾酮通常以昼夜节律分泌，较高水平出现在早晨，最低水平发生在约8-10p.m.。见附图说明图1。老年男性(平均年龄71岁)一天中睾酮分泌的这种差异变得不那么显著。目前还不知道这一节律的重要意义。通过留置导管每10分钟对年青和老年患者采集样品，进行24小时。根据Tenover(1987)，健康年青男性(年龄22岁-35岁，平均27.3岁)的平均24小时总血清睾酮水平为4.9±0.3(±SEM)mg/ml(17.0nmol/L)，而老年男性(年龄65岁-84岁，平均70.7岁)的平均24小时总血清睾酮水平显著偏低，为4.1±0.4mg/ml.(P＜0.5；14.2nmol/L)。来自单个随机样品的总血清睾酮水平在老年男性中(4.0±0.2mg/ml)也比健康年青男性的4.8±i0.2mg/ml显著低。睾酮缺乏可以是基础疾病或遗传病的结果，还通常是年龄老化的并发症。例如，原发性腺机能减退是原发睾丸衰竭的结果。在这种情况下，睾酮水平低下，垂体促性腺激素(LH和FSH)水平升高。继发性腺机能减退是因为垂体促性腺激素分泌不足。除了睾酮水平低下，LH和FSH水平也低或是正常低值。成人睾酮缺乏的一些后遗症包括多种多样的症状，包括性欲丧失，勃起障碍，精子减少或精子缺乏，第二性征消失或减退，肌肉质量进行性减少，疲乏，情绪抑郁和骨质疏松危险增加。现在美国存在几种形式的睾酮治疗。最近经皮制剂在市场上取得优势。然而，因为阴囊皮肤高浓度的5α-还原酶，阴囊睾酮贴剂导致生理水平以上的5α-二氢睾酮(DHT)。不知道这种DHT水平的升高是否具有任何长期的健康后果。非阴囊系统被认为更方便，并且大多数患者达到的平均血清浓度在正常范围以内，具有正常水平的DHT。不推荐口服睾酮治疗，因为替代治疗需要的剂量与显著的肝毒性危险相关。概述本专利技术涉及用于提高雄性哺乳动物中睾酮水平和用于改善或预防低睾酮水平后遗症的组合物。其中一方面本专利技术涉及活性成分包括0％-29％w/w的(顺式，-Z-，反式克罗米酚)(下文中为“顺式克罗米酚”)和100％-71％w/w的(反式，E-，顺式克罗米酚)(下文中为“反式克罗米酚”)或其药物学可接受的盐的组合物。在同时含有顺式克罗米酚和反式克罗米酚的本专利技术中，优选组合物是反式克罗米酚和顺式克罗米酚比例大于1的组合物。本专利技术更优选的组合物包括约100％w/w的反式克罗米酚活性成分或其药物学可接受的盐。本专利技术所有的组合物可以进一步包括合适的药物学赋形剂稀释剂、载体等等。也考虑将顺式克罗米酚和反式克罗米酚的类似物应用在本专利技术的所有方面。本专利技术还涉及提高性腺机能减退的雄性哺乳动物血清睾酮水平(并改善和防止低睾酮水平的后遗症)的方法，该方法包括给予受试雄性有效剂量的本专利技术的组合物，该组合物的活性成分包括0％-29％w/w的顺式克罗米酚和100％-71％w/w的反式克罗米酚，包括其任何药物学可接受的盐。优选方法包括给予包含两种异构体，其中反式克罗米酚与顺式克罗米酚的比例大于1的组合物的方法。更优选的方法包括给予雄性包含约100％w/w反式克罗米酚的组合物。附图简述图1是健康男性(年青人和老年人)正常分泌总血清睾酮曲线的图示。图2显示克罗米酚柠檬酸盐的化学结构。图3是使用氯米芬(Clomid)、恩氯米芬(Enclomid)和珠氯米芬(Zuclomid)的血清睾酮水平的时程图示。详述本专利技术提供用于提高雄性哺乳动物睾酮水平并改善和防止包括但不限于上文所描述的那些低睾酮水平后遗症的方法和组合物。克罗米酚(图2)是与三苯氧胺相关的抗雌激素药物，它阻断作用于下丘脑的正常的雌激素反馈和随后作用于垂体的负反馈。这导致黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)增加。在男性中，促性腺激素水平的提高刺激睾丸Leydig细胞并导致生成更高水平的睾酮。克罗米酚柠檬酸盐具有以下结构Ernst等，J.Pharmaceut.Sci.65148(1976)显示克罗米酚是两种几何异构体的混合物，它们叫做顺式，-Z-，克罗米酚(顺式克罗米酚或zuclomiphene)和反式，E-，克罗米酚(反式克罗米酚或enclomiphene)。根据Ernst等所述，反式克罗米酚盐酸盐熔点为149℃-150.5℃，而顺式克罗米酚盐酸盐熔点为156.5℃-158℃。Ernst等还注意到(反式异构体)是抗雌激素的(AE)，而顺式异构体是更强和更雌激素性的形式，并且也被报道具有抗雌激素活性。作者将药物对排卵活性的作用归于同时具备两种形式，称混合物比单独的反式克罗米酚更有效。反式异构体在下丘脑水平帮助排卵。雌激素性异构体顺式克罗米酚在导致排卵的生理途径的其他环节对促进排卵有帮助。据报道异构体还具有不同的体内半衰期。另外据报道单剂给药后顺式形式的血液残留水平持续超过1个月。Vandekerckhove等(Cochrane Database Syst Rev 2000；(2)CD000151(2000))注意到包括738位男性的10项研究显示抗雌激素药对内分泌结果，即睾酮，表现出具有有益的作用，但没有足够的证据来评价生育作用。然而如果克罗米酚给药提高睾酮水平，人们就可以容易地得出结论，药物应该对睾酮剥夺的副作用产生积极影响，只要睾丸仍然保留对促性腺激素刺激的反应能力。克罗米酚目前作为顺式和反式异构体的混合物获得批准，其中顺式异构体占约30％-50％(Merck手册)，用于提高不排卵患者的生育力。克罗米酚通过启动一系列在排卵前促性腺激素大量释放中和随后的卵泡破裂中达到高峰的内分泌事件来促进排卵。推荐药物以每天至多100mg的剂量给药5天。克罗米酚还和许多副作用相关，包括视物模糊、腹部不适、男子女性型乳房、睾丸肿瘤、血管舒缩性潮热、恶心和头痛。另外，其他研究显示克罗米酚具有基因毒性和促肿瘤作用。这些观察的净结果是不能接受的含有30％-50％顺式异构体的目前形式克罗米酚作为男性睾酮缺乏治疗的长期疗法。克罗米酚还被应用于低睾酮水平男性的治疗干预。Tenover等，J.Clin.Endocrinol.Metab.641103，(1987)和Tenove本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高雄性哺乳动物血清睾酮水平的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的组合物，该组合物包括顺式克罗米酚和反式克罗米酚或其类似物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选一种或多种药物学可接受的稀释剂、佐剂、载体或赋形剂，并且其中反式克罗米酚和顺式克罗米酚的比例大于１重ｗ／ｗ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JS波多尔斯基，
申请(专利权)人：佐纳根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]