作为GABA受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及苯并咪唑，吡啶并咪唑和相关的双环杂芳基化合物，所有这些化合物都可以用通式（Ｉ）表示。本发明专利技术特别涉及能够高选择性和高亲和力地与ＧＡＢＡ＃－［Ａ］受体的苯并二氮杂位点结合的该类化合物。本发明专利技术还涉及含该类化合物的药物组合物和这些化合物在某些中枢神经系统（ＣＮＳ）疾病治疗中的用途。本发明专利技术公开了式（Ｉ）化合物的新的制备方法。本发明专利技术还涉及式（Ｉ）表示的苯并咪唑、吡啶并咪唑和相关的双环杂芳基化合物与一种或者多种其它ＣＮＳ药物结合以增强其它ＣＮＳ药物药效的用途。另外，本发明专利技术还涉及这类化合物在组织切片中作为ＧＡＢＡ＃－［Ａ］受体定位探针的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物，以及更具体地涉及能够高选择性和/或高亲和力地与GABAA受体的苯并二氮杂位点结合的该类衍生物。本专利技术还涉及含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物在治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的用途。相关现有技术的说明GABAA受体总科(superfamily)代表一类受体，主要抑制性神经递质，γ氨基丁酸或GABA，就是通过这种受体起作用的。GABA，虽然不平均，但广泛地分布于哺乳动物的整个大脑，通过一种被称为GABAA受体的蛋白质复合物导致氯离子传导和膜极化的改变，从而介导大脑功能。除了作为神经递质的作用位点以外，很多药物包括抗焦虑药和具有镇静作用的苯并二氮杂类都与这种受体结合。GABAA受体包含一种氯离子通道，这种通道通常，但不始终如此，在对GABA作出反应时开放，允许氯离子进入细胞。这些反过来通过细胞膜电位的超极化而减弱神经元的活性。GABAA受体由五种蛋白亚单位组成。很多表达这些GABAA受体亚单位的cDNA已经被克隆出来，它们的基本结构已经确定。虽然这些亚单位含有共同的4个基本跨膜螺旋主链，但仍有足够多的序列多样性可以将它们分为多种类型。至今至少6α、3β、3γ、1ε、1δ、和2ρ亚单位已被识别。内原性GABAA受体通常由2α、2β和1γ组成。各种证据(如信息分布，基因组定位和生化研究结果)表明天然出现的受体组合主要为α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler et al.Neuroch.Res.1995；20(5)631-36)。GABAA受体的GABA结合位点(每个受体复合物含2个)由α和β亚单位上的氨基酸构成。每个受体的α和β亚单位上的氨基酸一起构成一个苯并二氮杂结合位点。苯并二氮杂类通过同与GABAA受体相关的苯并二氮杂位点的相互作用而发挥其药理作用。除苯并二氮杂位点(有时又称为苯并二氮杂或者BDZ受体)外，GABAA受体还含有其它几类药物的相互作用位点。这些包括一个甾体结合位点，一个木防己苦毒素位点，和一个巴比妥酸盐位点。GABAA受体的苯并二氮杂位点是受体复合物上的一个独特的位点，它不与其它类结合于受体的药物或者GABA的相互作用的位点重叠(参见，如Cooper，等，The Biochemical Basis of Neuropharmacology，6thed.，1991，pp 145-148，Oxford University Press，New York)。根据典型的变构机理，药物与苯并二氮杂位点结合增强了GABA受体对GABA的亲和力。苯并二氮杂类以及相关的增强GABA开放GABAA受体通道作用的药物根据GABA增强水平通称为激动剂或者部分激动剂。占据相同的位点以及负性调节GABA作用的其它类药物，如β-咔啉衍生物，称为反相激动剂。还存在第三类化合物，它们与激动剂和反相激动剂占据相同的位点，但是对GABA活性具有很弱或者没有影响。然而这些化合物阻断激动剂或者反相激动剂的作用，从而被称为GABAA受体的拮抗剂。人们早就认识到作用于苯并二氮杂位点的药物的重要变构调节作用，并且不同亚型受体的活性分布是药理学发现的一个热点领域。众所周知，作用于苯并二氮杂位点的激动剂具有抗焦虑，镇静和催眠作用，而作为这个位点的反相激动剂的化合物表现出焦虑(anxiogenic)，认知增强，和惊厥(proconvulsant)作用。而苯并二氮杂类长期以来被用作抗焦虑药物，这类化合物已知具有很多不希望的副作用。包括认知损伤，镇静，共济失调，增强乙醇的作用，以及耐受和药物依赖的倾向。GABAA选择性配体还可用于增强某些其它CNS活性化合物的作用。例如，有证据表明，当与GABAA选择性配体联合使用时，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)表现出比单独使用时更强的抗抑郁活性。专利技术概述本专利技术提供结合于GABAA受体，包括人GABAA受体的苯并二氮杂位点的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物。本专利技术优选的化合物高选择性和/或高亲和力地结合GABAA受体。优选的化合物作为这类受体的激动剂、拮抗剂或者反相激动剂。因此，它们可用于各种CNS疾病的治疗。本专利技术提供式I化合物(如下所示)以及含有式I化合物的药物组合物。本专利技术提供式I化合物的合成方法。本专利技术进一步提供用有效量的本专利技术化合物治疗患有某种CNS疾病患者的方法。患者包括人或者其它哺乳动物。本专利技术包括用有效量的本专利技术化合物治疗患有某种CNS疾病的人，驯养的伴侣动物(宠物)，或者家畜动物。又一方面，本专利技术提供增强其它类CNS活性化合物作用的方法。这些方法包括服用有效量的与其它CNS活性化合物的联合用药的本专利技术化合物。另外，本专利技术涉及用式I化合物作为组织切片中GABAA受体定位探针的用途。首先，本专利技术提供式I化合物及其可药用的盐 式I其中，Z1为氮或者CR1；Z2为氮或者CR2；Z3为氮或者CR3；且Z4为氮或者CR4；并且Z1、Z2、Z3、Z4中不超过两个为氮。并且在式I中，R1、R2、R3、和R4独立地选自i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代烷基，和卤代烷氧基，ii)烷基，烷氧基，环烷基，烯基，炔基，(环烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羟基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基-，(R10)(R11)N烷基，烷酰基，烷氧羰基，(杂环烷基)烷基，烷基磺酰基，烷硫基，单或者二烷基氨酰基，杂环烷基，芳基，和杂芳基，它们中每一个均可被1，2，3，或者4个R20任意取代，其中R10和R11独立地选自下列基团烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，和单或者二烷基氨基烷基；和iii)下式基团， 其中G为化学键，烷基，-O-，-C(＝O)，或者-CH2C(＝O)，和RA为饱和，部分不饱和，或者含1个环，或者含2个稠合的环、侧环(pendant)、或螺环的芳香碳环，，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和，部分不饱和，或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代，iv)下式基团， 其中J为N，CH，或者C-烷基，和RB和RC独立地选自下列基团氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，杂芳基，和单或者二烷基氨基烷基，这些基团的每一个均可被1或者2个独立地选自下列的基团任意取代卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，这些环可包括a)一个或者多个双键，b)一个或者多个氧代(oxo)，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD为氢，Ar1，烷基，环烷基，杂环烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1为芳基，或者杂芳基，它们中每一个均可被1或者2个独立地选自下列基团的取代基任意取代卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，c)一个或者多个R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其可药用盐：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　Ｚ↓［１］为氮或者ＣＲ↓［１］；　　　　Ｚ↓［２］为氮或者ＣＲ↓［２］；　　　　Ｚ↓［３］为氮或者ＣＲ↓［３］；　　　　Ｚ↓［４］为氮或者ＣＲ↓［４］；　　　　条件是Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｚ↓［３］、Ｚ↓［４］中不超过两个为氮；　　　　Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，和Ｒ↓［４］独立地选自　　　　ｉ）氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代烷基，和卤代烷氧基，　　　　ｉｉ）烷基，烷氧基，环烷基，烯基，炔基，（环烷基）烷基，－ＮＨ（Ｒ↓［１０］），－Ｎ（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］），羟基烷基，氨基烷基，（Ｒ↓［１０］）ＮＨ烷基，（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）Ｎ烷基，烷酰基，烷氧羰基，（杂环烷基）烷基，烷基磺酰基，烷硫基，单或者二烷基氨基羰基，杂环烷基，芳基，和杂芳基，它们各自可被１，２，３，或者４个Ｒ↓［２０］任意取代，其中，每次出现时，Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，（环烷基）烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，和单和三烷基氨基烷基；和　　　　ｉｉｉ）下式基团：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｇ为化学键，烷基，－Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，或者－ＣＨ↓［２］Ｃ（＝Ｏ）－，和　　　　Ｒ↓［Ａ］为饱和、部分不饱和、或者含１个环，或者含２个稠环、侧环、或螺环的芳香碳环，每个环含有０，１，或者２个独立选自Ｎ，Ｓ，和Ｏ的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被１，２，３，或者４个Ｒ↓［２０］任意取代，　　　　ｉｖ）下式基团　　　　＊＊＊　　　　其中Ｊ为Ｎ，ＣＨ，或者Ｃ－烷基，和　　　　Ｒ↓［Ｂ］和Ｒ↓［Ｃ］独立地选自下列基团：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，（环烷基）烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，杂芳基，和单和二烷基氨基烷基，它们各自可被１或者２个独立地选自下列的基团任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；　　　　Ｒ↓［Ｂ］和Ｒ↓［Ｃ］以及它们所连接的原子形成一个４～１０元单环或者双环，该环可包括：　　　　ａ）一个或者多个双键，　　　　ｂ）一个或者多个氧代，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，或者Ｎ－Ｒ↓［Ｄ］，其中Ｒ↓［Ｄ］为氢，Ａｒ↓［１］，烷基，环烷基，杂环烷基，或者Ａｒ↓［１］烷基；其中Ａｒ↓［１］为芳基，或者杂芳基，它们各自可被１或者２个独立地选自下列基团的取代基任意取代：卤素，羟基，...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李桂英，约翰M彼得森，帕梅拉阿尔博，凯文S柯里，蔡国林，琳达M古斯塔夫松，李京凯，艾伦哈奇森，维诺德辛格，乔治D梅纳德，袁军，凌宏谢，马努卡高希，刘念，乔治P卢克，斯科特米切尔，马丁帕特里克艾伦，斯皮罗斯利拉斯，
申请(专利权)人：神经原公司，普菲泽尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]