丁酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物，其中：Ａ、Ｂ、Ｒ↑［１］、Ｚ、ｎ和Ｒ↑［２］如权利要求１所定义。这些化合物可用于治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗可用于血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的(4-芳硫基)-或者(4-杂芳硫基)丁酸衍生物，涉及含有该衍生物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。本专利技术还涉及这些化合物在生产治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的用途。在大多数国家里，心血管疾病仍然是主要疾病之一，也是主要的死因。约三分之一的男性在60步之前会患上严重的心血管疾病，而女性则为低风险(1∶10的比例)。随着年龄的增长(女性65岁后变得和男性一样易感心血管疾病)，得病比例变得更大。血管疾病如冠心病、中风、再狭窄和外周血管病在世界范围内仍然是主要的死因。虽然饮食和生活方式可加速心血管疾病的进程，但导致脂质代谢障碍的遗传倾向仍然是心血管意外和死亡的重要因素。动脉粥样硬化的恶化似乎主要与脂质代谢障碍(血浆中脂蛋白的水平异常)相关。在冠心病、糖尿病和肥胖症中尤其明显。解释动脉粥样硬化恶化的理念主要集中于胆固醇代谢和甘油三脂代谢上。然而自从Randle等(Lancet，1963，785-789)的研究以来，已经提出了一个新概念葡萄糖-脂肪酸循环或者Randle循环，该概念描述了甘油三脂和胆固醇等脂类代谢和葡萄糖的氧合作用之间的平衡的调节。本专利技术人根据此概念开发了一个新的方案，其目的是发现同时作用于脂类代谢和葡萄糖代谢的新颖的化合物。贝特类(Fibrates)是熟知的通过“过氧化物酶体增殖子活化的受体”起作用的治疗剂。这些受体是肝脏中主要的脂类代谢调节剂(PPARα同工型)。在过去的10年中，噻唑烷二酮类一直作为男性和动物中有效的降血糖药物。据报道噻唑烷二酮类是另一个PPAR同工型PPARγ的强力选择性激活剂(Lehmann等，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-12956)。本专利技术人发现了一类新颖的化合物，它们是PPARα和PPARγ同工型的强力激活剂。由于具有此种活性，这些化合物具有显著的降血脂和降血糖的效果。本专利技术化合物对应于如下式(I)的化合物及其立体异构体以及其与酸或碱的加成盐， 其中A代表羧基、芳基被任选取代的(C6-C18)芳氧基羰基、烷基被任选取代的(C1-C14)烷氧基羰基、-CO-NHOH；-四唑基；B代表任选取代的亚乙基-CH2-CH2-；R1代表氢原子、任选取代的(C1-C14)烷基、任选取代的(C6-C18)芳基、任选取代的杂芳基、每一芳基和/或烷基被任选取代的(C6-C18)芳基(C1-C14)烷基以及每一杂芳基和/或烷基被任选取代的杂芳基(C1-C14)烷基；Z代表S或Se；n为0、1或2；R2代表任选取代的(C6-C18)芳基、任选取代的杂芳基或者含有芳族部分的任选取代的杂环基；当R1代表任选取代的(C6-C18)芳基时，R2还可代表(C1-C14)烷基；前提是当R1代表萘基或4-甲氧苯基，A代表羧基或甲氧羰基，B代表乙烯，n代表0，且Z代表S或Se时，则R2不代表苯基。在本专利技术上下文中，术语“烷基”指含有1-14个碳原子、优选1-10个碳原子、更优选1-6个碳原子(例如1-4个碳原子)的线性或支链烃基链。烷基的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。术语“芳基”意指含有6-18个碳原子的单环或多环的碳环芳基基团。可能提及的芳基包括苯基、萘基、蒽基和菲基。杂芳基为含有杂原子的单环或多环的杂环芳基基团，所含有的杂原子通常选自O、S和N，在选S和N的情况下，可任选为氧化形式。优选地，至少一个构成杂环的单环含有1-4个桥环杂原子，1-3个杂原子更佳。优选地，杂环由5-至7-元的一个或多个单环构成。5-至7-元的单环杂芳基的例子例子特别是吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑。每一单环均为5-至7-元的双环杂芳基的例子例子选自中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、1，5-二氮杂萘、吡唑并三嗪(如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑-嘧啶和蝶啶。可提及的优选的杂芳基包括喹啉基、吡啶基、苯并噻唑基和三唑基。5-至7-元单环的三环杂芳基的例子可选自例如吖啶、吩嗪和咔唑。根据本专利技术，“含有芳族部分的杂环”的表述意指含有一个或多个分别优选5-至7-元单环的杂环，其中至少一个单环是芳环，并且至少一个单环是杂环，其中单环为邻位或迫位两两稠合。可以理解非芳族单环可为饱和的或未饱和的，而芳族单环为杂环或非杂环。杂环单环包括一个或多个(优选1-4个，更优选1-3个)选自O、S和N的桥环杂原子，在选S和N的情况下，可任选为氧化形式。含有芳族部分的杂环中的碳环芳族单环优选苯基核。含有芳基部分的杂环中的杂环芳族单环优选吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、噁二唑、三唑和噻二嗪核。含有芳基部分的杂环中的杂环饱和单环为例如四氢呋喃、二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哌嗪、三噻烷、氧杂或氮杂核。含有芳基部分的杂环可包括一个或多个未饱和的从上述芳族或杂环单环衍生的单环。含有芳基部分的杂环为单环或多环，优选双环或三环。应该理解含有芳基部分的杂环中的每一饱和和/或未饱和单环均可被氧代所取代。含有芳基部分的杂环的例子特别是如下式的核 其中M和T分别独立地选自O、S、SO2、N和C，应该理解每一B1-B12核至少包括一个任选氧化形式的杂原子，R选自O、S和N。根据本专利技术，优选的实施方案具有如下定义T代表O、S或SO2，M代表N或C。在B1中，T优选代表O；在B2中，T优选代表O或S；在B3中，T优选代表SO2或O，M代表C或N；在B4中，R代表S；在B5中，T代表O；在B6中，T代表O；在B7中，T代表O；在B8中，T代表O；在B9中，R代表S；在B10中，T代表O；在B11中，T代表O；在B12中，R代表N。当M、T或R代表N时，该氮原子优选被氢原子、烷基或烷基羰基取代。含有芳基部分的杂环优选具有下式 在芳基基团、含有芳族部分的杂芳基基团和杂芳基基团上的取代基选自卤原子；氰基；硝基；任选卤代的(C1-C14)烷氧基(优选三氟甲氧基)；任选卤代的(C1-C14)硫代烷氧基，优选(C1-C10)硫代烷氧基；任选卤代的(C1-C14)烷基，优选全卤代的(C1-C14)烷基(尤其甲基或三氟甲基)；烷基部分任选卤代的(C1-C14)烷基羰基；(C6-C18)芳基羰基，其芳基部分可由卤素、任选卤代的(C1-C14)烷基和任选卤代的(C1-C14)烷氧基任选取代一次或多次；烷基部分任选卤代的(C1-C14)烷基羰基氨基；(C6-C18)芳基羰基氨基，其芳基部分可由卤素、任选卤代的(C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其立体异构体以及其与酸或碱的加成盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ａ代表羧基；芳基被任选取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１８］）芳氧基羰基；烷基被任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１４］）烷氧基羰基；－ＣＯ－ＮＨＯＨ；－四唑基 ；Ｂ代表任选取代的亚乙基－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－；Ｒ↑［１］代表氢原子；任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１４］）烷基；任选取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１８］）芳基；任选取代的杂芳基；每一芳基和／或烷基任选取代的（Ｃ↓［６］ －Ｃ↓［１８］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１４］）烷基；以及每一杂芳基和／或烷基任选取代的杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１４］）烷基；Ｚ代表Ｓ或Ｓｅ；ｎ为０、１或２；Ｒ↑［２］代表任选取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１８］）芳基 ；任选取代的杂芳基；或者含有芳族部分的任选取代的杂环基；当Ｒ↑［１］代表任选取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１８］）芳基时，则Ｒ↑［２］还可代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１４］）烷基；前提是：当Ｒ↑［１］代表萘基或４－甲氧苯基，Ａ代表羧基或甲氧 羰基，Ｂ代表亚乙基，ｎ代表０，且Ｚ代表Ｓ或Ｓｅ时，则Ｒ↑［２］不代表苯基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D罗谢，JJ泽耶，F孔塔尔，V居亚尔当格瑞蒙，D盖里耶，H杜邦，JJ贝尔特隆，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]