一种噻加宾及其消旋体和Ｓ－构型的前体，其特征是结构式如下： ＊＊＊，式中Ａ＝＊、＊、＊或ＯＴｓ、ＯＨ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一种治疗癫痫和GABA(γ-Aminobutyric acid)摄取相关性疾病的药物噻加宾(Tiagabine)的新合成方法及其无定形粉末的制法。本专利技术同时提供了消旋的噻加宾及S-构型噻加宾的制备方法。本专利技术还提供了合成上述化合物所需的原料光学纯的β-哌啶甲酸酯的制备方法。
技术介绍
1991年Nielsen等首先报道了噻加宾(Tiagabine)具有很好的抗痉挛作用， 同时还是GABA(γ-Aminobutyric acid)摄取的很好抑制剂(Eur.J.pharmacol.，1991，196(3)，257-266)。目前它已经被发展为治疗癫痫和GABA(γ-Aminobutyricacid)摄取相关性疾病的药物(CN1225094A，1999，8，4)。Knud等于1993年报道了它的合成方法(J.Med.Chem.，1993，36，1716-1725)，但他们用的两种合成方法都使用了对空气特别敏感且价格昂贵的有机金属试剂(Scheme 1)，因此不适于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供一种治疗癫痫和GABA(γ-Aminobutyric acid)摄取相关性疾病的药物噻加宾(Tiagabine)的新合成方法及其无定形粉末的制法。本专利技术还要解决的问题是提供消旋的噻加宾及S-构型噻加宾的制备方法。本专利技术还要解决的问题是提供合成噻加宾的新的前体，以及提供了合成噻加宾所需的原料光学纯的β-哌啶甲酸酯的制备方法。本专利技术提供了一种合成噻加宾(Scheme 2)及其前体的新方法，该方法同样适用于合成噻加宾的消旋体及其S-构型的化合物。其步骤如下1)使通式1的化合物与Ph3P+(CH2)3OYX-或(RO)2PO(CH2)3OY反应， 式中，Y代表 或 X代表Cl、Br或I，R代表C1～C5的烷基；2)所得到的下述通式9的化合物，经脱去羟基的保护基后得化合物10，再和HX(X＝Cl，Br，I)、PX’3(X’＝Cl，Br)、二氯亚砜或对甲苯磺酰氯反应得下述通式11所示的化合物，式中，Y定义同上，Z代表OTs、Cl、Br或I， 3)使通式11的化合物，与下式12’的化合物反应，R’代表C1～C5的烷基； 4)转化所得到的通式13’的化合物为如下右式的化合物； 所述的转化可以是将化合物13’水解后再用盐酸酸化至PH1～3。其中当12’为R构型时，即 通过上述转化得到的即为噻加宾；当12’为消旋体时，通过上述转化得到的即为噻加宾的消旋体；当12’为S构型时，通过上述转化得到的即为噻加宾的S-构型。通过上述合成方法的步骤1)以及步骤1)、2)，提供了合成噻加宾的新的前体，该前体同样适用于合成噻加宾的消旋体及其S-构型，所述的前体即 式中 OTs、OH。上述合成噻加宾及其消旋体和S-构型的化合物的方法可具体描述如下化合物8(可参考J.Org.Chem.，1979，44，3760～3764)溶于有机溶剂中，加入碱，加热回流后，回流时间推荐为10～60分钟，加入溶于上述溶剂中的化合物1(可参考J.Med.Chem.，1993，36，1716-1725)， 推荐于0～110℃反应1～24小时得化合物9。所述的有机溶剂推荐为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氧六环、苯或甲苯等。所述的碱推荐CnH2n+1OM(n＝1～5，M＝Na，K)、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾。其中化合物8与碱的用量推荐为等当量的，化合物8与化合物1的用量摩尔比推荐为1～1.5∶1。将化合物9溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氧六环或乙腈，在1～6N的酸例如盐酸、硫酸或磷酸的作用下，推荐于0～50℃反应1～10小时，可将羟基的保护基脱除得化合物10，将化合物10溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氧六环、丙酮、苯或甲苯等，然后再和HX(X＝Cl，Br，I)、PX’3(X’＝Cl，Br)、二氯亚砜或对甲苯磺酰氯反应得化合物11，所用HX(X＝Cl，Br，I)的浓度推荐为1～12N。化合物11溶于有机溶剂溶剂中，在碱及碘化钾的作用下与化合物12反应，推荐在0～50℃反应10～72小时，得化合物13。所述的有机溶剂推荐为丙酮、乙腈或四氢呋喃等。所述的碱为无机碱如碳酸钾，或者有机碱如吡啶或三乙胺等。化合物13溶于有机溶剂中水解，有机溶剂推荐为乙醇，推荐用1～15N的氢氧化钾或氢氧化钠水解；再用盐酸酸化至PH为1～3可得目标化合物噻加宾。将噻加宾(Tiagabine)的晶体溶于水，冻干得无定形粉末。用消旋的β-哌啶甲酸酯和(S)-β-哌啶甲酸酯代替(R)-β-哌啶甲酸酯12，利用上述方法分别可得消旋的噻加宾及S-构型噻加宾。反应式例如 化合物12(其中R’代表C1～C5的烷基)及其对映体(S)-β-哌啶甲酸酯的制备方法推荐如下消旋β-哌啶甲酸酯和0.5～3当量的L-酒石酸在50～100％的醇和醚混合溶剂中成盐并结晶，所用醇推荐为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，所用醚推荐为甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，所得晶体再在50～100％的醇中重结晶两次，所用醇推荐为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，将所得晶体溶于水中，用1～10N的无机碱水溶液将PH值调制9～14，所用无机碱推荐为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，再用有机溶剂萃取，推荐有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或乙酸乙酯，可得光学纯度大于等于95％的化合物12；将第一次结晶的母液浓缩所得残余物溶于水中，用1～10N的无机碱水溶液将PH值调制9～14，所用无机碱推荐为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，再用有机溶剂萃取，推荐有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或乙酸乙酯，可得有部分光学活性的(S)-β-哌啶甲酸酯，将其和0.5～3当量的D-酒石酸在50～100％的醇中重结晶两次，所用醇推荐为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，将所得晶体溶于水中，用1～10N的无机碱水溶液将PH值调制9～14，所用无机碱推荐为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，再用有机溶剂萃取，推荐有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或乙酸乙酯，可得可得光学纯度大于等于95％的化合物12的对映体(S)-β-哌啶甲酸酯。具体实施例方式通过下述实施例将有助于进一步理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。实施例1化合物9(Y＝OTHP，其中THP代表四氢吡喃基)的制备9.7克(20mmol)化合物8(Ph3P+(CH2)3OTHPBr-)悬浮于200毫升干燥苯中，加入2.24克(20mmol)叔丁醇钾，加热回流半小时，一次加入溶于10毫升干燥苯中的3克化合物1，加热回流5小时后原料消失，停止加热，加入200毫升水和150毫升乙醚，分液，有机相水洗(2×100毫升)，用硅胶柱层析得3.1克产品，产率65％。1HNMR(CDCl3)δ1.5～1.9(8H，m)，2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.40～2.48(2H，m)，3.49(2H，m)，3.82(2H，m)，4.61(1H，m)，6.12(1H，t，7.5Hz)，6.76(1H，d，J＝5.4Hz)，6.85本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋昌盛，张建革，徐林峰，闻韧，郭礼和，林国强，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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