用于治疗泌尿疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及泌尿学领域。本发明专利技术提供一种新的药物组合物，所述组合物包含以下物质的药学有效组合：｛ｉ）选自毒蕈碱性受体拮抗剂、５α－还原酶抑制剂、α－肾上腺素能受体拮抗剂、它们的前体和药学上可接受的盐的第一化合物，和｛ｉｉ）选自５－ＨＴ↓［１ａ］受体激动剂和拮抗剂、它们的前体和药学上可接受的盐的第二化合物，以及任选的它们的药学上可接受的载体或稀释剂。本发明专利技术还提供一种治疗哺乳动物、包括人的泌尿疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物、包括人施用治疗有效量的根据本发明专利技术的组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于泌尿学领域。更具体地，它一般基于用于治疗泌尿疾病的某种激动剂和/或拮抗剂的组合应用。
技术介绍
泌尿疾病及其症状包括以下中的一些或全部尿急、尿频、失禁、尿漏、遗尿、排尿困难、踌躇和膀胱排空困难。特别地，泌尿疾病包括例如由不稳定或活动过度的膀胱导致的尿失禁。术语下泌尿道症状(LUTS)描述一种熟识的医学症状。LUTS包括以下中的一些或全部阻塞性泌尿症如排尿缓慢、排尿结束时漏泄、不能排尿和/或需要拉紧以可接受的速率排尿，或者刺激性症状如尿频和/或尿急。这些刺激性症状可能是继由前列腺增大或近端尿道平滑肌活性过度导致的膀胱出口阻塞之后发生的逼尿肌活动过度的结果。相当一部分(5-10％)成人患有尿失禁，特别是所谓的急迫失禁的流行随年龄而增加。不稳定或活动过度的膀胱的症状包括急迫失禁、尿急和尿频。伴随压迫性尿失禁的急迫失禁(混合的失禁)是临床医生经常遇到的。据推断不稳定或活动过度的膀胱是由在膀胱充盈期形成膀胱肌肉外层(逼尿肌)的平滑肌纤维簇收缩失控导致的。这些收缩主要受胆碱能毒蕈碱性受体(muscarine receptor))调控，而不稳定或活动过度的膀胱的药理学治疗传统上基于毒蕈碱性受体拮抗剂。膀胱肌肉不适当收缩的原因在许多情况下是不清楚的。对于某些人，它可能是从脑传导至膀胱的神经信号问题导致的。有时微小的神经损害是由外科手术或分娩导致的。这种肌肉比正常肌肉更经常地且在不合适的时间挤压或收缩。与尿填充膀胱时保持休息不同的是，逼尿肌在尿填充膀胱时收缩。这导致人在膀胱未满时感到突然并且有时绝对急迫地排尿。另一种主要的泌尿疾病为间质性膀胱炎。膀胱炎是一种膀胱和相关结构的炎症。目前没有通用的有效治疗程序。膀胱炎的症状包括排尿尿急、排尿频率增加和通常通过排空缓解的耻骨上疼痛、关节炎、结肠痉挛、低烧和过敏。患膀胱炎的哺乳动物可能显著地丧失能力，并可能需要手术。例如，膀胱炎可能由感染、外伤、过敏和癌导致。美国专利5,382,600公开2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-甲基苯酚，还已知为N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，其通用名称为托特罗定，以及其它用于治疗尿失禁的取代的3，3-二苯基丙胺。H Postlind等人，Drug Metabolism andDisposition，26(4)289-293(1998)公开托特罗定是一种毒蕈碱性受体拮抗剂。在美国专利5,559,269中公开了托特罗定的活性代谢物以及取代的3，3二苯基丙胺。美国专利4,377,584公开非那雄胺、一种5α-还原酶抑制剂，用于治疗良性前列腺肥大的应用。美国专利4,026,894公开特拉唑嗪、一种α-肾上腺素能受体拮抗剂，作为抗高血压药物的应用。α-肾上腺素能受体拮抗剂松驰平滑肌。美国专利5,990,114公开某种5-HT1a受体拮抗剂用于治疗尿失禁的应用。尽管本领域有上述的发展，但期望开发进一步改善大量个体的生命质量的新的药物组合物。专利技术概述对于这些和其它目的，本专利技术的目的是提供一种用于治疗哺乳动物、包括人的泌尿疾病的新的药物组合物，所述组合物抑制或制止不稳定膀胱收缩，并消除与不完全膀胱排空有关的问题。本专利技术的另一目的是提供一种治疗哺乳动物、包括人的泌尿疾病的新方法，所述方法有效地抑制或制止不稳定的膀胱收缩，并消除与不完全膀胱排空有关的问题。从以下的内容将明显看出这些和其它目的，本专利技术提供一种新的药物组合物，所述组合物包含以下物质的药学有效组合(i)选自毒蕈碱性受体拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、它们的前体和药学上可接受的盐的第一化合物，和(ii)选自5-HT1a受体激动剂和拮抗剂、它们的前体和药学上可接受的盐的第二化合物，以及任选的它们的药学上可接受的载体或稀释剂。本专利技术基于认识到至少一种选自毒蕈碱性受体拮抗剂、5α-还原酶抑制剂和α-肾上腺素能受体拮抗剂的化合物与5-HT1a受体激动剂和拮抗剂的组合对膀胱收缩性和膀胱储藏产生有利的刺激作用，这将在以下作更多地描述。例如5-HT1a-激动剂可以是一种逆转激动剂，而5-HT1a-拮抗剂可以是一种中性5-HT1a受体拮抗剂。在根据本专利技术的组合物的一个优选的实施方案中，该第一化合物为毒蕈碱性受体拮抗剂或者它们的前体或药学上可接受的盐。在根据本专利技术的组合物的一个更优选的实施方案中，该毒蕈碱性受体拮抗剂为取代的3，3-二苯基丙胺。具有毒蕈碱性受体拮抗剂活性的取代的3，3-二苯基丙胺是指专利技术
技术介绍
中所称的3，3-二苯基丙胺。在根据本专利技术的组合物的一个进一步更优选的实施方案中，该取代的3，3-二苯基丙胺选自托特罗定和羟基托特罗定。优选该取代的3，3-二苯基丙胺为托特罗定。在根据本专利技术的组合物的最优选的实施方案中，该第一化合物为托特罗定L-酒石酸盐。在根据本专利技术的组合物的另一个优选的实施方案中，该毒蕈碱性受体拮抗剂选自奥昔布宁及其活性衍生物。它的活性衍生物是它的活性代谢物N-去乙基奥昔布宁。优选该毒蕈碱性受体拮抗剂为奥昔布宁。在根据本专利技术的组合物的另一个优选的实施方案中，该毒蕈碱性受体拮抗剂选自达非那新及其活性衍生物。它的活性衍生物是它的活性3′-羟基代谢物。优选该毒蕈碱性受体拮抗剂为达非那新。在根据本专利技术的组合物的一个优选的实施方案中，该第一化合物存在的数量为大约0.1mg至大约100mg。在根据本专利技术的组合物一个优选的实施方案中，该第二化合物为中性5-HT1a受体拮抗剂。在根据本专利技术的组合物的一个优选的实施方案中，该第二化合物存在的数量为大约0.1mg至大约1g。在根据本专利技术的组合物的另一个优选的实施方案中，该第一化合物和该第二化合物保持在相同的递送赋形剂中。在根据本专利技术的组合物的另一个优选的实施方案中，该第一化合物和该第二化合物保持在不同的递送赋形剂中。在根据本专利技术的组合物的一个实施方案中，该组合物用于治疗哺乳动物，特别是人，但还包括动物如宠物如猪和猫的泌尿疾病。在根据本专利技术的化合物一个更优选的实施方案中，该疾病选自下泌尿道症状、不稳定或活动过度的膀胱、膀胱流出阻塞、尿失禁，特别是压迫性尿失禁和间质性膀胱炎。在根据本专利技术的化合物另一个优选的实施方案中，该组合物用于治疗该哺乳动物的抑郁，所述抑郁伴发所述泌尿疾病。而且，本专利技术提供将根据本专利技术的组合物用于制备治疗哺乳动物、包括人的泌尿疾病的药物的应用。在根据本专利技术的应用的一个优选的实施方案中，所述药物用于治疗该哺乳动物的抑郁，所述抑郁伴发所述泌尿疾病。而且，本专利技术提供一种治疗哺乳动物、包括人的泌尿疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的该哺乳动物，包括人施用治疗有效量的根据本专利技术的组合物。在根据本专利技术的方法的一个优选的实施方案中，该疾病选自下泌尿道症状、不稳定或活动过度的膀胱、膀胱流出阻塞、尿失禁，特别是压迫性尿失禁和间质性膀胱炎。在根据本专利技术的方法的另一个优选的实施方案中，该方法还用于治疗该哺乳动物的抑郁，所述抑郁伴发该泌尿疾病。在根据本专利技术的方法的一个优选的实施方案中，该组合物直肠、阴道内、局部、口、舌下、鼻内、透皮或肠胃外给药。在根据本专利技术的方法的另一个优选的实施方案中，该组合物中的该第一化合物和该第二化合物同时给药。在根据本专利技术的方法的另一个优选的实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含以下物质的药学有效组合的药物组合物：（ｉ）选自毒蕈碱性受体拮抗剂、５α－还原酶抑制剂、α－肾上腺素能受体拮抗剂、它们的前体和药学上可接受的盐的第一化合物，和　（ｉｉ）选自５－ＨＴ↓［１ａ］受体激动剂和拮抗剂、它们的前 体和药学上可接受的盐的第二化合物，　以及任选地用于其的药学上可接受的载体或稀释剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SP阿纳里克，PO安德松，
申请(专利权)人：法马西雅公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]