降低体内胆固醇酯转移蛋白介导的胆固醇酯在高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)之间转移的方法技术

本发明专利技术提供了一种用于降低体内胆固醇酯转移蛋白介导的胆固醇酯在高密度脂蛋白（ＨＤＬ）和低密度脂蛋白（ＬＤＬ）之间转移的方法，所述方法包括施用治疗有效量的一种或者多种下述化合物：其中Ｒ为甾醇或者甾烷醇（ｓｔａｎｏｌ）部分，Ｒ２源于抗坏血酸，Ｒ３为氢或者任意的金属，碱土金属，或者碱金属；及其所有的盐，因此血浆ＨＤＬ和ＬＤＬ由于这种给药方式得以控制。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗或者预防动物，尤其是人的心血管疾病及其基础病(underlying condition)的方法，所述心血管疾病及其基础病包括动脉粥样硬化，脂血异常疾病或者失调。
技术介绍
虽然近年来科学技术的进步促进了人生命质量的提高和人寿命的延长，但是动脉粥样硬化的预防还是没有充分解决，所述动脉粥样硬化是心血管疾病(“CVD”)的根本原因。动脉粥样硬化是一种衰退过程，源于遗传(基因)因素和诸如饮食和生活方式的环境因素的相互影响。到目前为止的研究显示，通过在血管中形成动脉粥样斑块，根据斑块在动脉树中的位置，最终阻断对心肌的血液供应或者对脑或四肢的血液供应，胆固醇可能在动脉粥样硬化中起作用(1，2)。有关综述显示个体总血清胆固醇降低1％使冠状动脉事件的危险性降低2％(3)。统计上，在美国，平均血清胆固醇减少10％(例如，从6.0mmol/L到5.3mmol/L)每年可以防止100,000人的死亡(4)。因此，与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的高浓度相关的高脂血症是重要的危险因素。研究也显示高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血浆浓度是动脉粥样硬化进展的重要危险因素(5)，而高水平具有保护性。脂蛋白是脂类和蛋白的复合物，由非共价键保持彼此结合。每种类型的脂蛋白具有特征性的质量，化学组成，密度和生理作用。不管密度或颗粒大小是多少，循环脂类由胆固醇酯和甘油三酯的核心与磷脂、游离胆固醇和载脂蛋白的包膜组成。载脂蛋白参与脂蛋白的装配和分泌，提供结构完整性，激活脂蛋白修饰的酶，并且是大量受体和膜蛋白的配体。在血浆中发现的脂蛋白类型包括HDL、LDL、中密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。每种类型的脂蛋白具有特征性的载脂蛋白的组成或比例。HDL中最主要的载脂蛋白是载脂蛋白-AI(apo-AI)，其占蛋白质量的大约70％，apo-AII占另外的20％。apo-AI和apo-AII的比例可以确定HDL的功能和抗粥样化的特征。循环HDL颗粒由具有200到400千道尔顿分子量和7到10nm直径的盘状和球形颗粒的非均匀组合物组成。HDL是一种主要类型的脂蛋白，所述脂蛋白用于转运血浆中的脂类，而且HDL在机体内具有多种功能，包括胆固醇逆转运、提供胆汁酸合成的胆固醇分子底物、转运凝集素(clusterin)、转运对氧磷酶(paraoxonase)、防止脂蛋白氧化以及由肾上腺细胞选择性摄取胆固醇。与HDL相关的主要脂类包括胆固醇，胆固醇酯，甘油三酯，磷脂和脂肪酸。为了更好地理解HDL是如何抗粥样化的，简要解释一下动脉粥样硬化的过程是必要的。动脉粥样硬化的过程开始于LDL被捕捉在血管壁内。这种LDL的氧化引起单核细胞和被覆血管壁的内皮细胞的结合。这些单核细胞被激活并且迁移到内皮间隙，在内皮间隙单核细胞转化成巨噬细胞从而导致LDL的进一步氧化。氧化的LDL被在巨噬细胞上的清道夫受体吸收，引起泡沫细胞的形成。通过动脉平滑肌细胞的增殖和迁移产生纤维帽(fibrou cap)，因此产生动脉粥样硬化斑块。HDL对于转运肝以外组织的胆固醇到肝是非常重要的，在肝中胆固醇以游离胆固醇的形式或者以胆汁酸的形式分泌到胆汁中，所述胆汁酸是由胆固醇形成的。这个过程需要几个步骤。第一步是在肝脏和肠中形成新生的或者前-βHDL颗粒。多余的胆固醇经由ABCAI转运蛋白的作用迁移穿过细胞膜进入新生的HDL中。卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)将胆固醇转化为胆固醇酯，随后将新生的HDL转化为成熟的HDL。然后，酯化的胆固醇由胆固醇酯转移蛋白(CETP)从HDL转移到含有载脂蛋白-B的脂蛋白，所述脂蛋白被肝脏中的大量受体吸收。1新生的HDL由肝甘油三酯脂肪酶和磷脂转移蛋白再生，并且继续这个循环。除了从周围细胞除去的胆固醇，HDL还接受来自LDL和红细胞膜的胆固醇。其它胆固醇逆转运的机制可以包括在缺乏胆固醇的膜和HDL或者其它受体分子之间被动扩散胆固醇。HDL不仅通过其胆固醇逆转运的作用还可能通过阻止LDL氧化的方式预防动脉粥样硬化的发展。几种HDL-相关的酶参与这个过程。对氧磷酶(PON1)，LCAT和血小板活化因子乙酰水解酶(PAFAH)都通过水解在LDL氧化过程中生成的磷脂氢过氧化物参与这个过程，并且协同作用以预防氧化的脂类在LDL中的聚集。这些酶使HDL具有抗氧化和抗炎特性。CETP是由肝脏和脂肪组织分泌的一种血浆脂转移蛋白，其介导中性脂类和磷脂的转移和交换(6)。CETP与VLDL、IDL和LDL的甘油三酯交换HDL的胆固醇酯。因为这些脂蛋白的分解代谢比HDL快，所以CETP促进了HDL胆固醇酯的清除。这个过程引起HDL大小和蛋白含量的降低。因此，通过将胆固醇从外周移动回到肝进行处理，CETP无疑在胆固醇逆转运中具有重要作用。已证明，CETP的抑制可有效地调整血浆HDL/LDL的比例(7)，因为胆固醇酯从HDL到LDL的移动具有降低HDL的作用。这些作用的证据由本领域的很多技术人员描述(8，9，10)。其它的CETP抑制剂由研究者们详细描述(11-19)。此外，有很多专利和公布的申请公开了多种据说可用于抑制CETP作用的化合物。这些文献包括美国专利5,519,001，其描述了一种来自狒狒Apo C-1的36个氨基酸的肽；WO公开物98/35937；欧洲专利申请796,846，其描述了2-芳基取代的吡啶；欧洲专利申请818,448，其描述了四氢哇啉衍生物；欧洲专利申请818,197，其描述了具有稠杂环的吡啶；PCT/US99/27946(公开物WO 00/38725)描述了一种包括已知的CETP抑制剂与回肠胆汁酸转移抑制剂的联合治疗；美国专利5,932,587，其描述了杂环稠合的吡啶；美国专利5,948,435描述了大的脂质体。上述的参考文献显示了目的在于发展安全有效的脂类调节化合物的持续的和正在进行的工作。本专利技术的一个目的就是消除或者缓解本领域已知的安全和有效性方面的缺点和不足。专利技术概述本专利技术提供了一种用于降低体内胆固醇酯转移蛋白介导的胆固醇酯在高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)之间转移的方法，所述方法包括施用治疗有效量的一种或者多种下述化合物 其中R为甾醇或者甾烷醇(stanol)部分，R2源于抗坏血酸，R3为氢或者任意的金属，碱土金属，或者碱金属；及其所有的盐，因此血浆HDL和LDL通过这种给药方式进行控制。本专利技术进一步包括用于降低体内胆固醇酯转移蛋白介导的胆固醇酯在高密度脂蛋白和低密度脂蛋白之间转移的组合物，所述组合物包括一种或者多种具有下式的化合物 其中R为甾醇或者甾烷醇(stanol)部分，R2源于抗坏血酸，R3为氢或者任意的金属，碱土金属，或者碱金属；及这些结构的所有的盐；以及药用的或者食品级的载体。本专利技术进一步提供了一种用于治疗或者预防动物心血管疾病及其基础病，包括动脉粥样硬化，高血脂病，低α-脂蛋白血症和高胆固醇血症的方法，所述方法包括降低体内胆固醇酯转移蛋白介导的胆固醇酯在高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)之间的转移，所述降低通过给动物施用一种或者多种具有上述式的甾醇和/或甾烷醇(stanol)衍生物得以实现。人们已经发现本专利技术的化合物可以令人惊奇地有效降低胆固醇酯转移蛋白介导的胆固本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于降低体内胆固醇酯转移蛋白介导的胆固醇酯在高密度脂蛋白（ＨＤＬ）和低密度脂蛋白（ＬＤＬ）之间转移的方法，所述方法包括施用治疗有效量的一种或者多种下述化合物：＊＊＊其中Ｒ为甾醇或者甾烷醇部分，Ｒ２源于抗坏血酸，Ｒ３为氢或 者任意的金属、碱土金属或者碱金属；及其所有的盐，因此血浆ＨＤＬ和ＬＤＬ由于这种给药方式得以控制。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：海顿P普里查德，基肖尔M瓦桑，
申请(专利权)人：福布斯梅迪泰克公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]