葡萄糖酸依诺沙星小容量注射剂及制备方法技术

本发明专利技术涉及葡萄糖酸依诺沙星的新制剂，特别是葡萄糖酸依诺沙星小容量注射剂，该注射剂由活性成分葡萄糖酸依诺沙星和药物可接受的载体组成。葡萄糖酸依诺沙星的小容量注射剂稳定性方面优于大容量注射剂，该活性成分还可制备成注射用粉针剂及滴眼剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗菌药物葡萄糖酸依诺沙星的新制剂，特别是。
技术介绍
葡萄糖酸依诺沙星(英文名称Enoxacin Gluconate；化学名称1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸-D-葡萄糖酸盐-水合物)为喹诺酮类抗菌药物依诺沙星的盐类化合物，葡萄糖酸依诺沙星的大容量注射剂已用于临床，取得了良好的治疗效果，但因葡萄糖酸依诺沙星大容量注射剂受其包装方式的影响，其溶液直接接触空气，易氧化，稳定性不够好，而小容量注射剂很好的解决上述问题，提高了药物的稳定性。此外，市场上目前仅有葡萄糖酸依诺沙星注射剂用于临床，限制了临床使用范围，根据葡萄糖酸依诺沙星的药理药效特点，还可以开发多种剂型，如小容量注射剂、粉针剂、滴眼剂等供临床医生选择。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种葡萄糖酸依诺沙星的小容量注射剂，由于小容量注射剂在工艺上采用安瓿灌装，充氮熔封的方式，避免了氧气与药液直接接触，提高了药物的稳定性。本专利技术提供了一种葡萄糖酸依诺沙星小容量注射剂，该注射剂由活性成分葡萄糖酸依诺沙星和药物可接受的载体成分组成，其中药物可接受的载体为水和/或糖类物质、醇、糖酐、氯化钠中之一，具体可用葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、水解明胶、低分子右旋糖酐等。所述的注射剂中葡萄糖在水溶液中的含量为1％～10％(w/v)，也就是每100ml水溶液中含葡萄糖1～10g。所述的注射剂中氯化钠在水溶液中的含量为0.5％～1.5％(w/v)，也就是每100ml水溶液中含氯化钠0.5～1.5g。所述的葡萄糖酸依诺沙星小容量注射剂的单剂量规格为50mg～400mg，单剂量装量为0.5ml～20ml。本专利技术的注射剂用以下方法制备，按以下步骤进行按处方量准确称取葡萄糖酸依诺沙星，葡萄糖或氯化钠，加入50～60℃注射用水中，配制成10％溶液(w/v)，加入溶液量0.1％的活性炭煮沸15分钟，待冷后，滤除活性炭，加水至近全量，用盐酸或氢氧化钠调节pH至4.0～5.5，加水到规定量，葡萄糖酸依诺沙星含量应为标示量的93.0％～107.0％，用0.45um微孔滤膜过滤，灌装于安瓿瓶中，充入氮气，熔封，115℃热压灭菌35分钟即可。本专利技术还提供了活性成分葡萄糖酸依诺沙星及药物可接受的载体制备的粉针剂、滴眼剂。本专利技术注射剂的使用方法将药液(0.2g2ml)用250ml～500ml葡萄糖注射液稀释，避光静脉滴注。成人一次0.2g，一日2次，重症患者最大剂量一次不超过0.6g，症程7～10日。本专利技术的注射剂具有稳定性好，疗效确切，使用方便等特点。本专利技术的有效效果可通过实施例的实验和附件《葡萄糖酸依诺沙星注射液全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等试验》来说明。具体实施例方式实施例1葡萄糖酸依诺沙星 167.5g注射用水 2000ml共制成注射剂 1000支制备工艺及药液的配制在配料锅内加入1000ml 50～60℃的注射用水，然后加入处方量的葡萄糖酸依诺沙星，搅拌，全溶后加入10g针用活性炭，加热煮沸15分钟，过滤，滤液用0.1N的盐酸调pH至4.0～5.5后，加水至全量，测含量应为标示量的93.0％～107.0％，合格后，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液交灌封组；灌封灌装用安瓿用注射用水洗净，烘干，药液进入注射剂灌封机，灌于安瓿中，然后通入氮气，封口。灭菌灭菌在灭菌柜内进行，灭菌温度115℃，灭菌时间35分钟，然后通过灯检，全检，制得合格产品。葡萄糖酸依诺沙星小容量注射剂(2ml0.2g)与葡萄糖酸依诺沙星大容量注射剂稳定性比较试验。试验样品 检测方法有关物质的检测有关物质 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-2.1％枸橼酸溶液-乙腈(5∶15∶1)滴加三乙胺调pH值3.0为流动相，检测波长为270nm，理论板数按依诺沙星计算应不低于3000。测定法取本品2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，再取此溶液适量，加流动相制成每1ml中含50ug的无水依诺沙星溶液，作为供试品溶液。量取适量，加流动相制成每1ml含0.75ug的无水依诺沙星溶液，作为对照溶液。取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的5～10％，再取上述两种溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积(1.5％)。试验方法将试验样品灭菌前及灭菌后进行检测，然后按下述方法操作60℃加热试验将样品放入恒温水浴槽，60℃水浴加热，分别于第5，10，15取出样品，全检。60℃加热条件下，大容量注射剂与小容量注射剂稳定性比较见表1 结论60℃加热15天，大容量注射剂的有关物质明显高于小容量注射剂，各项数据显示在加热条件下，大容量注射剂的降解产物高于小容量注射剂，说明小容量注射剂的稳定性优于大容量注射剂。附件葡萄糖酸依诺沙星注射液全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等试验葡萄糖酸依诺沙星注射液过敏反应试验豚鼠静脉注射葡萄糖酸依诺沙星注射液，未观察到动物咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难等过敏反应现象。表明葡萄糖酸依诺沙星注射液对受试动物无致敏作用。一、试验目的观察葡萄糖酸依诺沙星注射液经全身给药有无致敏作用。二、试验材料1、受试动物成年健康白色豚鼠，雌雄个半，体重200～250g。华中科技大学同济医学院动物中心提供，合格证号医动字第19-025。发证单位湖北省医学实验动物伦理委员会。2、药品受试物葡萄糖酸依诺沙星注射液，批号020801。规格0.1g/2ml。由武汉制药集团股份有限公司提供，临用前按临床使用浓度稀释为0.2％葡萄糖酸依诺沙星注射液备用。溶媒5％葡萄糖注射液，武汉滨湖双鹤药业公司生产，批号020530307。对照药卵清蛋白，购自武汉中健科技发展有限公司。临用前用蒸馏水稀释成5％卵清蛋白备用。三、试验方法1、致敏接触取豚鼠24只，随机分为3组，分别为溶媒对照组，受试药物组和阳性对照组。每组8只动物。各组动物分别腹腔注射等容量(0.5ml)的5％葡萄糖注射液、0.2％葡萄糖酸依诺沙星注射液及5％卵清蛋白，隔日一次，连续三次。2、激发试验各组动物分成2批，第一批在第一次致敏给药后14天，第二批在第一次致敏给药后21天分别进行激发性注射液。溶媒对照组，受试药物组及阳性对照组分别经颈外静脉注射5％葡萄糖注射液、0.2％葡萄糖酸依诺沙星注射液及5％卵清蛋白1ml。观察并记录给药后15、30、60和120分钟内动物有无咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难甚至死亡等过敏反应现象。豚鼠过敏反应分级标准见表1。表1豚鼠过敏反应程度分级 四、试验结果豚鼠腹腔致敏注射5％葡萄糖注射液、0.2％葡萄糖酸依诺沙星注射液及5％卵清蛋白致敏后，动物一般情况良好，饮食、排尿及粪便状况正常。动物分两批分别于第一次致敏给药后14天及21天激发。溶媒对照组和受试药物组动物激发给药后15、30、60和120分钟内动物有无咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难甚至死亡等过敏反应现象，故评价反映程度为0级。阳性对照组豚鼠两次激发给药后均立即出现痉本文档来自技高网...

【技术保护点】
葡萄糖酸依诺沙星的小容量注射剂，其特征在于：该注射剂的组成为葡萄糖酸依诺沙星和药物可接受的载体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨波，耿海明，周建明，
申请(专利权)人：武汉远大制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]