抗滴虫、抗厌氧菌化合物替硝唑的一组药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了抗滴虫、抗厌氧菌化合物替硝唑的一组药物制剂，该药物制剂含有替硝唑β－环糊精或其衍生物包合物，该包合物的溶解度显著增加，且包合物的润湿性、稳定性、分散度明显提高，该药物制剂是片剂、胶囊剂、注射剂、输液、凝胶剂、膜剂、软膏剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的医药制剂，特别是一种含有替硝唑和β-环糊精或其衍生物的包合物的药物制剂。
技术介绍
替硝唑(Tinidazole，TNZ)是由美国pfizer公司于60年代末，继甲硝唑后研制的抗滴虫和抗厌氧菌疗效更高的同系物，1982年在瑞士和西德上市，1991年《日本药局方》12版已收载(JP557页)，国内已有多家厂家生产其不同的制剂。临床应用于牙周炎、牙龈炎、滴虫性阴道炎及敏感厌氧菌引起的细菌性阴道炎。对原生动物如阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴和兰伯氏贾第虫均有抑制作用，对大多数厌氧菌如脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌、其它拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真细菌、梭形杆菌、牙龈卟啉菌、消化球菌、消化链球菌和韦荣氏球菌等有抗菌作用。本品的作用机制为硝基被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制了敏感菌的脱氧核糖核酸合成，使细菌死亡。替硝唑对革兰氏阳性和阴性厌氧菌有强力抗菌作用。尤其适合于胃肠道和女性生殖系统厌氧菌感染。对其敏感菌有脆弱类杆菌、拟杆菌、梭形杆菌、消化链球菌、梭状芽胞杆菌等。替硝唑可治疗上述厌氧菌所致的肺炎、肺脓肿等呼吸道感染，腹膜内感染、子宫内膜炎、输卵管脓肿等妇科感染；牙周炎、冠周炎等口腔感染，术后厌氧菌感染或与其他细菌混合感染的败血症。作用机理是其结构为5硝基咪唑类衍生物，本身无细胞毒作用，当进入敏感细胞内后，在无氧条件下，受氧化还原系统作用，其硝基被还原，产生一种半衰期短的不稳定的还原型中间代谢产物，作用于厌氧菌的生长期，可透入细菌的细胞内，破坏DNA链，而抑制DNA的合成，从而促使细菌死亡。例如，防治胃肠道术后感染，胃肠道内手术常可引起厌氧菌感染，常见有切口感染，腹膜内感染(腹膜炎，脓肿)吻合口瘘等，如果术前应用，则可减少上述并发症。抗原虫感染性疾病，原虫感染最常见的是人毛滴虫，阿米巴原虫和兰伯氏贾第虫等，替硝唑用于治疗阿米巴肝脓肿等组织内阿米巴病，亦可用于治疗急性、慢性阿米巴痢疾及带虫者。在使用治疗剂量时，对人体内正常菌丛无影响。替硝唑具有疗效高、剂量小、不良反应少的特点，但稳定性差、见光易分解发黄、水中溶解度小，限制了其应用。包合技术在药剂学中的应用很广泛，药物作为客分子经包合后，具有调节释药速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性等优点。包合材料通常使用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。制剂中目前常用的，优选环糊精及其衍生物。环糊精(cyclodextrin；CYD)系指淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后的产物，是6-12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末。有α、β、γ三种结构，其中β-CYD最常用，毒性很低。稳定性差、水中溶解度小的性质，限制替硝唑的更广泛的使用，使得其在制备过程中的制型选择有些局限性，影响局部吸收，目前以普通剂型局部应用较多。为扩大替硝唑的应用范围，克服上述缺陷，本专利技术提供了一种含有高浓度的替硝唑的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物制剂及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术通过包合技术制成了替硝唑β-环糊精或其衍生物的包合物，增加了替硝唑在水中的溶解度，同时提高其稳定性，润湿性、分散性，解决了现有技术的缺陷，从而完成了本专利技术。替硝唑(英文名称Tinidazole，简称TNZ)是硝基咪唑类化合物，分子式C8H13N3O4S，化学名2-甲基-1-〔2-(乙基磺酰基)乙基〕-5-硝基-1H咪唑，别名有甲硝磺酰咪唑，甲硝乙基磺酰咪唑，磺甲硝咪唑，Fasigyn。化学结构式如下 为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末；味微苦，在丙酮或氯仿中溶解，在水或乙醇中微溶，将这样的物质制成包合物需要克服一系列的困难。本专利技术提供用替硝唑和β-环糊精或其衍生物制成的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物。本专利技术的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物，其中替硝唑与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1-1∶10。优选范围为1∶1-1∶5。本专利技术的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物，其中所述β-环糊精或其衍生物是β-环糊精或β-环糊精的衍生物，β-环糊精的衍生物选自羟丙基β-环糊精、葡糖基β-环糊精、甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精。本专利技术的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物可以通过以下方法制备将β-环糊精或其衍生物加水研匀，替硝唑加丙酮适量溶解，缓慢加入β-环糊精或其衍生物溶液中，充分研磨6小时至成糊状物，60℃干燥后，用0.01摩尔/LHCl洗涤，干燥，得替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物。本专利技术的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物具有以下优点大大增加了替硝唑在水中的溶解度，提高了稳定性，润湿性、分散性，易于工业化生产，增加了适用性，扩大了应用范围，提高了疗效，减少了副作用。本专利技术还提供含有替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物的药物制剂，单位剂量的药物制剂中含有0.1-99.9％重量的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物，本专利技术的药物制剂还含有药物可接受的载体，单位剂量的药物制剂中含有0.1-99.9％重量的药物可接受的载体。每一制剂单位含有替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物0.2g～6.4g，优选的是0.2g～3.2g，更优选的是0.2g～1.6g。对于冻干粉针剂，每一制剂单位含有替硝唑羟丙基β-环糊精包合物 0.2g～6.4g甘露醇或山梨醇 0.1-0.5gPH调节剂 适量，用于调节PH值注射用水 加至5ml所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本专利技术的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物还可以和其他药物合用，也可以和其他药物共同制成复方药物制剂，如与其他抗菌素如红霉素类药物、喹诺酮类药物、氯霉素等制成复方药物制剂，这些抗菌素的用量可以是常规用量。以替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物为活性物质，通过制剂学常规的技术，可制成任何一种适合应用的药物剂型，形式通常为一种单位剂量，如片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、软膏剂、硬膏剂、油膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、擦剂、蜜剂、乳剂、奶剂、液剂、油剂、粉剂、面膜、凝胶剂、阴道泡腾片、棒剂、牙膏、漱口剂、含漱剂、膜剂、海绵剂、冻胶剂、沐浴液、洗发液、栓剂、注射剂、输液剂、冷冻干燥注射剂、溶液注射剂、混悬液注射剂、粉末注射剂等。优选的是片剂、注射剂、输液剂、胶囊剂、冻干粉针、无菌粉针、软膏、栓剂、阴道泡腾片、棒剂、凝胶剂、漱口剂、膜剂、霜剂、海绵剂、冻胶剂。经过筛选，本专利技术特别优选的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物制剂是以下几种制剂1、凝胶剂 针对痤疮等毛囊虫感染性疾病的治疗，以新型药物辅料卡波姆-940为基质本文档来自技高网...

【技术保护点】
用替硝唑和β－环糊精或其衍生物制成的替硝唑β－环糊精或其衍生物包合物，其中替硝唑与β－环糊精或其衍生物的摩尔比为１∶１－１∶１０。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：袁辉，杨清波，赵晟，
申请(专利权)人：北京阜康仁生物制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]