HIV蛋白酶抑制剂的制备制造技术

本发明专利技术涉及新的、单独的异构体、外消旋物、非外消旋混合物或非对映异构体混合物形式的式（Ⅰ）的ＨＩＶ蛋白酶抑制剂或其可药用盐，其中：Ａ为式（Ⅱ、Ⅲ）的基团，ｎ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如说明书所定义。式（１）化合物为肽模拟物，用作ＨＩＶ天冬氨酰蛋白酶的抑制剂，该蛋白酶为ＨＩＶ病毒复制生命周期中的必需酶。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】/本专利技术涉及新型HIV蛋白酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和这种化合物在医药中的用途。具体而言，所述化合物为肽模拟物，其作为HIV天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂，该蛋白酶为HIV病毒复制生命周期中必不可少的酶。因此，本专利技术的化合物无论是单独还是与其它HIV病毒复制抑制剂或药物增强子如细胞色素P450抑制剂结合使用，均可有利地用于治疗HIV感染。人类免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，该疾病的特征是破坏免疫系统，尤其是破坏CD4+T-细胞，伴随着对机会性感染的易感性。HIV感染也伴随着前期艾滋病相关综合征(ARC)，此综合征的特征为如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减轻等症状。与其它逆转录病毒相同，HIV基因组编码被称为gag和gag-pol的蛋白质的前体，其经病毒蛋白酶加工而提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、核酸内切酶/整合酶以及病毒核心的成熟结构蛋白。中断此加工过程可阻止正常感染性病毒的生成。人们已针对通过抑制病毒编码的酶而控制HIV病毒进行了大量的努力。尤其是在HIV蛋白酶的抑制方面进行了许多工作，HIV蛋白酶抑制剂(PI)沙喹那韦、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、印地那韦(indinavir)、安泼那韦(amprenavir)和氯吡那韦(lopinavir)已获准应用于治疗HIV感染。由于在单一治疗过程中出现了抵抗性病毒，因此当前的临床实践是使用这些蛋白酶抑制剂进行联合治疗，通常与RT抑制剂联合治疗。抵抗性病毒的出现可归因于由HIV逆转录酶引入的错误加上高病毒复制率。很可能是导致抵抗性病毒的突变自发出现，但一直检测不到，直至治疗的启动导致对复制优势超过野生型群体的病毒的出现造成选择性压力。在HIV蛋白酶抑制的情况下，突变的积聚可导致抑制剂的结合减少而保持了足够的底物转化，从而可导致抗药性。尽管利用药物组合可在一定程度上延迟抗药性的发生，但是仍需要更有效的、可对PI抗性和多PI抗性病毒保持活性的HIV蛋白酶抑制剂。因此，本专利技术的目的是提供新化合物，其为HIV天冬氨酰基蛋白酶的强效抑制剂，并因此表现出有效地治疗与HIV相关疾病的潜力。因此，本专利技术的化合物也可表现出抑制对常用蛋白酶抑制剂具有抵抗性的病毒的复制的潜力。该目的可利用单独的异构体、外消旋物、非外消旋混合物或非对映异构体混合物形式的式1化合物或其可药用盐达到， 其中n为0、1或2；R1为萘基、喹啉基或苯基，任选被卤素取代；R4为(C1-C7)-烷基；A为基团 或 其中R2为氢或(C1-C7)低级烷氧基；且R3为(C1-C7)-烷基。术语(C1-C7)-烷基定义了具有1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的任选取代的直链或支链烷基链。烷基优选代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语(C1-C7)-烷氧基定义了具有1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的任选取代的直链或支链烷氧基链。烷氧基优选代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。术语卤素代表氟、氯、溴和碘。术语“外消旋物”定义了纯右旋和左旋对映异构体的50∶50混合物。术语“非外消旋物”定义了含有纯右旋和左旋对映异构体的比例不为50∶50但在1∶99和99∶1之间变化的混合物。酸性的式(1)化合物可与碱形成可药用盐所述碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁等；有机碱，例如N-乙基哌啶、二苄胺等。那些碱性的式(1)化合物可与无机酸和有机酸形成可药用盐，所述无机酸例如氢氯酸如盐酸和氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水扬酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。这些盐的形成和分离可按照本领域已知的方法进行。优选的式1化合物如下2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{3--2-羟基-4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{3--2-羟基-4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；N-叔丁基-2-氨基]-4-苯基丁基]-4-甲氧基-1-环己烷甲酰胺；2-{3--2-羟基-4-苯基-丁基}-4-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{3--2-羟基-4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{3--2-羟基-4-苯基-丁基}-4-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{3--2-羟基-4-苯基-丁基}-4-甲基-环戊烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；N-叔丁基-2-氨基]-4-苯基丁基]-4-甲氧基-1-环己烷甲酰胺S，S-二氧化物；2-{3--2-羟基-4-苯基-丁基}-4-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{3--2-羟基-4-苯基-丁基}-5-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；和2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺；2-{2-羟基-3--4-苯基-丁基}-4-甲氧基-环己烷羧酸叔丁基酰胺。优选的本专利技术化合物为式1化合物，其中n为1或2，R1为萘基、喹啉基或苯基，R4为甲基，A为基团A1或A2，其中R2为氢或甲氧基，R3为(C1-C4)-烷基。进一步优选的本专利技术化合物为式1化合物，其中n为1或2，R1为萘基，R4为甲基，A为基团A1或A2，其中R2为氢或甲氧基，R3为(C1-C4)-烷基。仍然更优选的本专利技术化合物为式1化合物，其中n为本文档来自技高网...

【技术保护点】
单独的异构体、外消旋物、非外消旋混合物或非对映异构体混合物形式的式１化合物或其可药用的盐，＊＊＊１其中：ｎ为０、１或２；Ｒ↑［１］为萘基、喹啉基或苯基，任选被卤素取代；Ｒ↑［４］为（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［７］）－烷基；Ａ为基团＊＊＊其中：Ｒ↑［２］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）低级烷氧基；且Ｒ↑［３］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）－烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E德蒙特，JA马丁，S雷德肖，S斯沃洛，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]