治疗哮喘、过敏和炎症的化合物和方法技术

本发明专利技术提供１，４－取代的哌嗪、１，４－取代的哌啶和１－取代的，４－亚烷基哌啶化合物。本发明专利技术的化合物是既有白细胞三烯抑制性能又有抗组胺能性能的双重作用分子。本发明专利技术的化合物可用于治疗可能与组胺和／或白细胞三烯成分有关的疾病，这些疾病优选包括哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、食物过敏、鲭中毒、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、血栓形成性病和中耳炎。还提供了通过给需要治疗的受治者施用有效量的能减轻哮喘和鼻炎的化合物而治疗哮喘和鼻炎的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及1，4-取代的哌嗪、1，4-取代的哌啶和1-取代的，4-亚烷基哌啶。
技术介绍
白细胞三烯是强有力的局部媒介物，在炎症和过敏性反应包括鼻炎、哮喘、牛皮癣和血栓病中起着主要作用。白细胞三烯是直链的二十烷酸，由二十四碳四烯酸被脂肪氧化酶氧化而产生。二十四碳四烯酸被5-脂肪氧化酶氧化并最终转变为白细胞三烯A4、B4、C4、D4或E4。15-脂肪氧化酶负责把二十四碳四烯酸转变为各种生物活性的代谢物，包括15-羟基-5，8，11，13-二十碳烷四烯酸(15-HETE)。由于这些媒介物会引起支气管收缩、粘液分泌和嗜酸性细胞迁移，它们既与呼吸道的发病有关，还与过敏性疾病的发病有关。已知一种或多种这样的白细胞三烯的混合物是强有力的支气管收缩剂。因此，已经表明，白细胞三烯在哮喘的发病中起着重要的作用。关于白细胞三烯在哮喘中作用的严格证据已经由几个关键的临床试验提供，在这些试验中，口服5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂(或LTD4受体拮抗剂)在哮喘病人中产生了明显的疗效。这些疗效包括治疗哮喘的经典药物例如β-激动剂和皮质类固醇的用量减少了。本领域熟知，某些羟基脲-和羟基酰胺-取代的芳香化合物可以用作5-LO抑制剂。例如WO92/09567和WO92/09566公开了许多种作为脂肪氧化酶抑制剂的N-羟基脲和羟肟酸化合物。已知组胺一般在炎症中起着一定的作用。众所周知，抗组胺药的最引人注意之处在于对过敏的控制。而且，相信组胺在哮喘中发挥着一定作用。例如，已知组胺和半胱氨酰基白细胞三烯(cLT’s)都是呼吸道发音的关键媒介物。临床研究表明，给12个哮喘病人同时给药cLT受体拮抗剂和抗组胺药进行综合治疗与单独给药任何一种药剂相比，在更大程度上减少了早期的哮喘反应(EAR)和晚期的哮喘反应(LAR)(A.Rouquet等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med，155，1856(1997)，这表明组胺在哮喘中发挥着一定的作用。众所周知，某些-1-哌啶基化合物具有抗组胺能活性，并且许多出版物公开了这样的化合物。例如，Yanni等人(US4,810,713和US4,950,674)公开了用于治疗过敏现象包括哮喘和鼻炎的-1-哌啶基]烷氧基-芳基和杂芳基化合物。Teng等人(US5,070,087)公开了用于在过敏中抗衡组胺作用的-N-哌啶。其它文献也证明哌嗪-1-基化合物可用作抑制白细胞三烯的抗哮喘剂和抗过敏药(例如JP97077754)。US4,525,358教导2--乙酸及其酰胺可用作抗过敏药、解痉药和抗组胺剂。JP7138230公开了4-芳烷基-1-哌嗪基-未取代的羧酸衍生物可用作抗过敏药，用于治疗例如哮喘和鼻炎。WO97/23466描述了作为止痛药的N-二芳基甲基哌嗪的制备方法。然而，没有一篇文献教导或提示或考虑把羟基脲基团的抑制5-LO和15-LO的官能度与-1-哌啶基或-1-哌嗪基的抗组胺能性能结合在一个单一实体中，从而得到一种既作为抗组胺能药又作为5-LO/15-LO抑制剂的具有双重功能的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供新的具有双重功能的化合物，每种化合物既具有脂肪氧化酶抑制性能又具有抗组胺能性能。在一种优选的实施方式中，本专利技术的每种新化合物既可作为5-LO和/或15-LO抑制剂又可作为组胺H1受体拮抗剂。本专利技术的化合物可用于治疗可能与组胺和/或白细胞三烯成分有关的疾病。这些疾病优选包括哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、食物过敏、鲭中毒、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、血栓形成性疾病和中耳炎。相应地，本专利技术还提供包含本专利技术的化合物的药物组合物和用药物组合物治疗哮喘和鼻炎的方法。这里公开的化合物也可用作研究涉及白细胞三烯和组胺的生物学途径的研究工具，特别是用作阐明组胺在支气管缩小中的作用的研究工具。这里引用的所有专利申请、专利和其它文献都通过参考文献完整引入本文。附图说明图1显示了化合物1的合成。图2显示了化合物12的合成。图3显示了化合物17的合成。图4显示了化合物35和36的合成。图5显示了化合物37的合成。图6显示了化合物80的合成。图7显示了化合物32的合成。图8显示了化合物46的合成。图9显示了化合物27的合成。本专利技术的一个方面包括式I的化合物，包括几何异构体、对映体、非对映体、外消旋体及其药学上可接受的盐 其中X和X’独立地为H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、三氟甲基或-(Y’)m’-W’；G和G’一起形成 或 D是-CH＝或＝N-；R1和R2独立地为H或一起为-(CH2)n-，其中n等于0、1、2或3；m和m’独立地为0或1；Y和Y’是-L1-或-L2-V(Z)t-L3，其中t是0或1；L1是亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Q)-或-N(R3)-取代的上述基团之一；L2是(a)亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Q’)-或-N(R4)-取代的上述基团之一，或是(b)-L4-C(O)-N(Q’)-或-L4(Q’)-，或是(c)一条直接键；L3是(a)亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Q”)-或-N(R5)-取代的上述基团之一，或是(b)一条直接键；L4是(a)亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Q”)-或-N(R5)-取代的上述基团之一，或是(b)一条直接键；V是(a)二价的芳基(arene)、二价的杂芳基(heteroarene)或二价的饱和杂环，当t为0时，或是(b)三价的芳基或三价的杂芳基，当t为1时；Q、Q’和Q”独立地为H、-AC(O)OR6或-AC(O)NR6R7；W和W’独立地为-N(OM)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(O)N(OM)R9、-N(OM)C(O)R8、-C(O)NR8R9或-C(O)OR8，条件是至少W和W’中的一个是-N(OM)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(O)N(OM)R9或-N(OM)C(O)R8；Z为-A”N(OM’)C(O)N(R10)R11、-A”N(R10)C(O)N(OM’)R11、-A”N(OM’)C(O)R11、-A’C(O)N(OM’)R11、-A’C(O)NR10R11、-A’C(O)OR10、卤素、CH3、NR3R4、NR3C(O)R4、NO2、CN、CF3、S(O)2NR3R4、S(O)2R3、SR3或S(O)R3。A、A’和A”独立地为一条直接键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、-基烷基芳基(yloalkylaryl)、-基芳基烷基(yloarylalkyl)或二基烷基芳基(diyloalkylarene)或者其中有一个或多个亚甲基(methylenes)被-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-代替和/或者有一个或多个亚甲基(methylidenes)被＝N-代替的上述基团之一；M和M’独立地为H、药学上可接受的阳离子或可通过代谢而裂解的基团；而R3、R4、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，及其几何异构体、对映体、非对映体、和药学上可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ和Ｘ’独立地为Ｈ、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、三氟甲基或－（Ｙ’）↓［ｍ’］－Ｗ’；Ｇ和Ｇ’一起形成＊＊＊； Ｄ是－ＣＨ＝或＝Ｎ－；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为Ｈ或一起为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｎ等于０、１、２或３；ｍ和ｍ’独立地为０或１；Ｙ和Ｙ’是－Ｌ↑［１］－或－Ｌ↑［２］－Ｖ（Ｚ）↓［ｔ］－Ｌ↑［３］－，其 中ｔ是０或１；Ｌ↑［１］是亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｎ（Ｑ）－或－Ｎ（Ｒ↑［３］）－代替的上述基团之一；Ｌ↑［２］是（ａ）亚烷基、亚烯基、亚炔基 ，或者其中有一个或多个亚甲基被－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｎ（Ｑ’）－或－Ｎ（Ｒ↑［４］）－代替的上述基团之一，或是（ｂ）－Ｌ↑［４］－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｑ’）－或－Ｌ↑［４］（Ｑ’）－，或是（ｃ）一条直接键； Ｌ↑［３］是（ａ）亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｎ（Ｑ”）－或－Ｎ（Ｒ↑［５］）－代替的上述基团之一，或是（ｂ）一条直接键；Ｌ↑［４］是（ａ）亚烷基、亚烯基 、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｎ（Ｑ”）－或－Ｎ（Ｒ↑［５］）－代替的上述基团之一，或是（ｂ）一条直接键；Ｖ是（ａ）二价的芳基、二价的杂芳基或二价的饱和杂环，当ｔ为０时， 或是（ｂ）三价的芳基或三价的杂芳基，当ｔ为１时；Ｑ、Ｑ’和Ｑ”独立地为Ｈ、－ＡＣ（Ｏ）ＯＲ↑［６］或－ＡＣ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；Ｗ和Ｗ’独立地为－Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８］）Ｒ↑［９］、－Ｎ（Ｒ↑［８］）Ｃ（Ｏ ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ↑［９］、－Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］，条件是至少Ｗ和Ｗ’中的一个是－Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８］）Ｒ↑［９］、－Ｎ（Ｒ↑［８］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ↑［９］或－Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］；Ｚ为Ａ”Ｎ（ＯＭ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１０］）Ｒ↑［１１］、－Ａ”Ｎ（Ｒ↑［１０］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R斯卡尼尔，P查特莱恩，A托伊普拉米尔，E狄费尔丁，J艾里斯，MA拉斯奥，M洋戈，蔡雄，S哈森，G格勒沃，T莱维斯，
申请(专利权)人：UCB公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]