用于延时和受控释放药物活性成分的微粒口服盖仑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于将活性成分延时和受控释放的微粒系统，其中所述的活性成分在体内的吸收窗基本上限于胃肠道的上部，该系统欲用于口服给药。本发明专利技术的目的是提供一种借助“时间依赖性”和“ｐＨ依赖性”双重机理来确保活性成分得到可靠释放的系统。为实现此目的，本发明专利技术提供了一种多微囊口服盖仑制剂形式，其被设计成能够保证疗效，并且其中活性成分的释放受双释放触发机理、即“时间触发”和“ｐＨ触发”机理的控制。本发明专利技术的系统由含有活性成分核的微囊（２００－６００μｍ）组成，其中所述的活性成分核被含有亲水性聚合物Ａ（Ｅｕｄｒａｄｉｇｉｔ＊Ｌ）和疏水性化合物Ｂ（植物蜡、熔点＝４０－９０℃）的膜包衣，Ｂ／Ａ为０．２－１．５之间。这些微囊具有如下的体外溶解特性：在１．４的恒定ｐＨ下，据观察具有１－５小时之间的延迟期，随后释放活性成分，并且从ｐＨ１．４变化成ｐＨ６．８导致活性成分在体外没有延迟期地释放。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于将一种或多种欲用于口服给药的活性成分延时和受控释放的微粒系统。本专利技术中所指的活性成分是那些其吸收作用基本上限于胃肠道上部、结肠上游位置(从回盲结往上)的活性成分，并且代表了大部分的药物活性成分。更准确说，本专利技术涉及用于延时和受控释放的微粒盖仑制剂(galencial)形式，其中控释阶段借助双重机理而被确实无误地触发在胃中停留一段时间后触发的“时间依赖性”释放；和当颗粒进入小肠时由于pH变化而触发的“pH依赖性”释放，这种“pH依赖性”释放没有延迟期。本专利技术的微粒是含有至少一种活性成分-不包括哌道普利-的颗粒，其粒度为100-1200微米并且各自包敷有膜从而允许活性成分延时和受控释放。用于活性成分延时和受控释放的系统在如下情形中是特别有用的即出于时间生物学原因，需要活性成分在每天的确切时间被“生物吸收”，以便与昼夜节律周期合拍。这种方式适合于癌症或高血压的治疗，抗炎药的给药或糖尿病治疗中对糖血的调节。例如，活性成分需要在早晨非常早地被生物吸收，以便确保当患者醒来时已得到治疗，而不必强迫他过早醒来，这样将是有利的。为此，患者在例如每天晚餐后摄取的盖仑制剂系统，就必须能够延时释放活性成分。然而，药剂师所承担的首要原则是保证所开的药能够被患者吸收。因此，在延时释放形式的情形中，完全保证活性成分在规定的时刻释放以便获得治疗效果是关键。现在，人们不得不注意到延时释放形式不能确保活性成分在指定的时间后释放。在这种释放对患者来说非常致命的情形中，例如在心血管疾病或糖尿病的治疗中，这个问题变得特别严重。实际上，通过将活性成分用肠衣聚合物层包衣可以方便的获得延时释放形式，其中所述的肠衣聚合物例如是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物EUDRAGITL。这种类型的肠衣已知在胃的酸性pH条件下具有低的渗透性，并且当pH增加至接近小肠中主要的pH值时溶解，由此释放活性成分。然而，胃pH条件和胃排空时间的个体内和个体间不定性不能够确保活性成分在给定时间后能够被释放出来。单纯的“时间依赖性”延时释放系统，即，在胃肠道中停留一定时间后触发活性成分的释放，是不能令人满意的。实际上，由于胃停留时间的个体内和个体间不定性，活性成分可能在其经过了吸收窗后才得以释放，而对于大部分活性成分来说，吸收窗位于胃肠道的上部。由此生物吸收度可能非常低，甚至是零。因此，用于活性成分延时和受控释放的盖仑制剂形式特别有利，这样可以借助双重活性成分释放触发机理确保活性成分的释放在胃中经过一段受控时间后触发“时间依赖性”释放，无需pH变化；和当盖仑制剂形式进入肠时由于pH增加而触发“pH依赖性”释放。这两种活性成分释放触发因素，以连续的方式，能够使盖仑制剂系统在使用时具有高度的可靠性。由此能够在预设的延迟时间之后，保证活性成分的释放，即使pH的变化没有作为触发剂来参与，即，即使盖仑制剂没有从胃进入肠。为使活性成分吸收的个体间不定性最小化，通过考虑人的胃肠道的生理学状况来调整活性成分释放进入胃之前的延迟期间是必要的。根据Davis等的J.of Controlled Release，2，27-38(1985)的公知结果，制剂的胃停留时间是极其不定的，约为0.5-10小时。因此，具有盖仑制剂形式，其在规定的恒定延迟期限(0.5-10小时的时限内)之后将活性成分释放入胃中，是特别有利的，以便药物的作用时间在彼此不同的个体中是相同的，甚至在相同个体的不同天中是相同。此外，为使活性成分的生物利用性(其的吸收主要限于胃肠道的上部)最佳化，如果“pH依赖性”释放进入肠在没有延迟期限的前提下进行的，则将是有利的，因为否则活性成分将不能在其的吸收窗内释放，并且结果是患者得不到治疗。这种系统的另一个独特优点是，通过将其与用于立即释放活性成分的盖仑制剂形式混合，或者通过将其与另一种用于延时和受控释放活性成分的盖仑制剂形式混合，可以得到显现数个活性成分释放波(一个活性成分或数个相同或不同的活性成分)的释放特征，或者通过适当调节不同分数来确保恒定血浆活性成分浓度的释放特征。还有利的是，延时和受控释放形式由多个直径低于2000微米的微囊组成。实际上，对这种形式来说，是将活性成分的给药剂量扩散于大量的微囊中(对500mg的剂量来说一般是10,000个)，因而具有如下本质性优点●微囊在胃肠道上部的停留时间可以得到延长，从而增加了活性成分经过吸收窗的时间并且由此最大化活性成分的生物利用性。●使用具有不同延时和受控释放特征的微囊的混合物，使得可能产生显现数个活性成分释放波的释放特征或者通过适当调节不同分数产生确保恒定血浆活性成分浓度的释放特征。●由于排空具有统计学上的更多的可再现性(这种情形发生在大量的颗粒上)，因而降低了对胃排空不定性的敏感性。●避免了使组织与高剂量的活性成分接触-剂量堆积。每个微囊实际仅含有少量活性成分。这样消除了由于局部过高浓度的攻击性活性成分而造成组织受损的危险。●在“多微囊”系统中可能将含有一种或多种活性成分的数种盖仑制剂(立即释放和/或延时释放和/或延缓释放的)合并。●可能使这些微囊以小药囊、明胶胶囊或片剂的形式存在。在活性成分的剂量较高的情形中(500mg或更高)，整体单片的形式太大以致于不容易吞咽。因而，具有用于活性成分延时和受控释放的微粒形式是特别有价值的，本领域技术人员可以按崩解性片剂或小药囊来配制。最后，还期望包围在微囊外部的包衣膜是薄型的。实际上，厚的包衣会造成如下数个不利的结果(a)盖仑制剂形式中的赋形剂的质量分数太大，使得药物的质量太大以致于不容易吞咽，因而结果产生危及治疗成功性的依顺(compliance)问题；和(b)微囊需要花费非常长的时间来制造。总之，用于活性成分延时和受控释放的微粒口服盖仑制剂形式特别有价值，其同时拥有如下特征●活性成分的释放可以分两条途径触发●当颗粒在胃中的停留时间超过5小时，通过依赖于时间来释放，也称作“时间依赖性”释放；●通过依赖于pH的改变来释放，也称作“pH-依赖性”释放，这种释放当系统进入肠并且pH增加时便立即开始而没有延迟期；这两种活性成分释放触发因素，以连续的方式，能够保证活性成分在预设的延迟期之后释放，即便pH的变化未作为触发剂来参与；●由多个包衣的活性成分的小微囊组成；及●限制了包衣用赋形剂的质量分数。活性成分的延时释放或控释已成为很多研究的主题。PCT专利申请WO-A-96/11675描述了用于医疗和/或营养活性成分口服给药的微囊，其粒度小于或等于1000μm。这些微囊由用包衣材料包衣的颗粒组成，其中所述的包衣材料由成膜聚合物衍生物(乙基纤维素)、疏水型增塑剂(蓖麻油)、表面活性剂和/或润滑剂(硬脂酸镁)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮PVP)组成。这些微囊的特征还在于它们能够在小肠中长时间停留(至少5小时)，从而允许活性成分在较长的期间内得到吸收，这个期间长于在小肠中的天然转运时间。所述专利申请中的微囊不能提供针对活性成分的“时间依赖性”和“pH-依赖性”和受控释放的特别问题的解决方案。专利申请FR-A-0014876描述了用于治疗II型糖尿病的药物，该药物中含有数千粒抗高血糖微囊(二甲双胍)，每个微囊由含有至少一种抗高血糖的核和涂敷在核上的包衣膜组成，其中包衣膜允许抗高血糖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于延时和受控释放至少一种活性成分－不包括哌道普利－的微粒口服盖仑制剂形式，其中这种活性成分具有的基本限于胃肠道的上部体内吸收窗，所述形式设计成通过保证其体内吸收而保证其疗效的形式，并且其特征在于：－活性成分的释放受两种不同触发 机理控制，其一基于ｐＨ的变化并且另一允许在预定的胃停留时间后释放活性成分，－并且其体外溶解行为（按照欧洲药典第３版标题为“固体口服形式的溶解测试”下所示的内容测定：在ＳＩＮＫ条件下进行Ⅱ型溶解试验，保持在３７℃并且以１００ｒｐｍ搅拌 ）如下：－在ｐＨ１．４恒定条件下，溶解特征包括具有小于或等于５小时、优选１－５小时期限的延迟期，－并且在延迟期中，从ｐＨ１．４变化至ｐＨ６．８导致其开始无延迟期的释放阶段。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：V勒格朗，C卡斯唐，R梅吕埃，G苏拉，
申请(专利权)人：弗拉梅技术公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]