结晶文拉法辛碱、新的盐酸文拉法辛多晶型物及它们的制备方法技术

本发明专利技术涉及新的基本上是纯的文拉法辛及其制备方法。本发明专利技术也涉及新的盐酸文拉法辛溶剂合物及其制备方法。而且，本发明专利技术提供了一种由文拉法辛制备盐酸文拉法辛的新方法，该方法包括以下步骤：ｉ）制备文拉法辛的丙酮混合物；ｉｉ）将混合物暴露在氯化氢气体中。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
结晶文拉法辛碱、新的盐酸文拉法辛多晶型物 及它们的制备方法本申请是以下申请的分案申请申请日2002年11月20曰； 申请号02827648.5(PCT/US02/37268);专利技术名称"结晶文拉法辛 碱、新的盐酸文拉法辛多晶型物及它们的制备方法"。
技术介绍
文拉法辛是第 一种抗抑郁药物，其化学名为(± )-l--环己醇，具有下式I的结构。文拉法辛通 过抑制去曱肾上腺素和5-羟色胺的再摄取起作用，是三环类抗抑郁 药物和选择性再摄取抑制剂的替代产品。美国专利笫4,535,186号(、186专利)描迷了通过中间体文拉法辛 4^制备盐酸文拉法辛的方法。通过引用、186专利的整体而将其结合 到本文中。但是，、186专利并没有描述如此得到的文拉法辛是否是固体。欧洲专利申请EP 0 797 991 Al提及盐酸文拉法辛的某些多晶型 物的存在。Summary Basis of Approval of New Drug Application(新药申请批 准概要)笫20-151号(盐酸文拉法辛片)和笫20-699号(文拉法辛緩释 胶囊)中提及三种盐酸文拉法辛多晶型物。我们现在发现一种新的分离文拉法辛固体的方法。分离出的文 拉法辛为白色晶体，高效液相色谱(HPLC)测定其纯度为99.3%或以 上。我们发现结晶文拉法辛可以按照新方法，由盐酸文拉法辛通过 N，N-二去曱基文拉法辛甲基化制备得到。我们发现两种新的盐酸文拉法辛的多晶型物(命名为晶型I和晶 型II )和两种新的溶剂合物(命名为晶型III和晶型iv)。我们发现通过文拉法辛碱和氯化氢气体(HC1)在丙酮或异丙醇中制备盐酸文拉法辛的方法。我们还发现该方法在制备盐酸文拉法辛晶型i和晶型n中的用途。专利技术概要本专利技术的 一方面涉及基本上是纯的文拉法辛。 本专利技术的另 一方面涉及基本上是纯的盐酸文拉法辛。 本专利技术的另 一方面提供了 一种由盐酸文拉法辛制备文拉法辛碱 的方法。本专利技术的另 一方面提供了 一种通过N，N-二去曱基文拉法辛的烷 基化反应制备文拉法辛碱的方法。本专利技术的另 一方面提供了 一种结晶文拉法辛碱，所述文拉法辛碱为白色晶体，純度约为97%。本专利技术的另一方面提供了一种结晶文拉法辛碱，所述文拉法辛 碱为白色晶体，純度约为98%。本专利技术的另 一方面提供了 一种结晶文拉法辛碱，所述文拉法辛 碱为白色晶体，纯度约为99%。本专利技术的另一方面提供了一种结晶文拉法辛碱，所述文拉法辛 碱为白色晶体，纯度约为99.3%。本专利技术的另一方面提供了一种结晶文拉法辛碱，所述文拉法辛 碱为白色晶体，纯度约为99.5%。本专利技术的一方面涉及一种由固体文拉法辛制备基本上是纯的盐 酸文拉法辛的方法。本专利技术的另 一 方面涉及两种新的分别命名为晶型i和晶型n的 盐酸文拉法辛的多晶型物以及分别命名为晶型m和晶型iv的盐酸文 拉法辛的溶剂合物。本专利技术的另 一方面提供了 一种通过将所述化合物溶于水中并加入DMF(二曱基甲酰胺)或MEK(丁酮)使之沉淀制备无水晶型I的方 法。本专利技术的另 一方面提供了 一种通过将所述化合物溶于质子溶剂 如水、乙醇或曱醇中并加入非质子溶剂如丙酮、乙酸乙酯、异丙醚 或叔丁基甲基醚(MTBE)使之沉淀制备晶型III的溶剂合物的方法。本专利技术的另 一方面提供了 一种通过将所述化合物溶于氯仿中并 加入正己烷或甲苯使之沉淀制备晶型m的溶剂合物的方法。本专利技术的另 一方面提供了 一种通过将所述化合物在无水乙醇或异丙醇中结晶制备晶型m的溶剂合物的方法。本专利技术的另一方面提供了一种通过在非质子溶剂如乙酸乙酯、 异丙醚或正己烷中研磨化合物制备晶型m的溶剂合物的方法。本专利技术的另 一方面提供了 一种通过将所述化合物在DMF(二曱基 曱酰胺)和DMSO(二曱基亚砜)中结晶、或将所述化合物溶于水中并加入DMSO使之沉淀制备晶型IV的溶剂合物的方法。本专利技术的另 一方面也提供了 一种由文拉法辛碱制备盐酸文拉法 辛的方法。本专利技术的另 一方面提供了 一种制备盐酸文拉法辛的方法，所述 方法包括以下步骤形成文拉法辛、优选文拉法辛碱的丙酮混合物 并将所述混合物暴露在氯化氢气体(HC1)中。本专利技术的另一方面提供了一种制备盐酸文拉法辛的方法，所述 方法包括以下步骤形成文拉法辛、优选文拉法辛碱的异丙醇混合 物，并加入盐酸(HC1)、优选氯化氢气体直至pH约为5-8，优选pH 约为6-7.5，最优选pH约为7。本专利技术的另一方面提供了一种制备盐酸文^t立法辛的方法，所迷 方法包括将文拉法辛/丙酮的均匀溶液暴露在氯化氢气体(HCl)中。本专利技术的另 一方面提供了 一种制备盐酸文拉法辛的方法，所述 方法包括将文拉法辛/异丙醇的均匀溶液暴露在氯化氢气体(HC1)中。本专利技术的另 一方面提供了 一种制备文拉法辛均匀溶液的方法， 其中在所述溶液中文拉法辛基本不溶或孩么溶，溶剂优选为丙酮或异 丙醇。本专利技术的另一方面提供了制备文拉法辛晶型i和晶型n的方法。本专利技术的另一方面提供了一种制备盐酸文拉法辛的方法，所述 方法包括以下步骤1)制备文拉法辛、优选文拉法辛碱和丙酮的混 合物(或均匀溶液)，和2)将所述混合物暴露在氯化氢气体(HC1)中。本专利技术的另 一方面提供了 一种制备盐酸文拉法辛的方法，所述 方法包括以下步骤1)制备文拉法辛的异丙醇混合物；和2)将所迷 混合物暴露在一定pH范围的氯化氢气体中，其中所述pH范围约为 5至8,优选pH范围约为6-7.5，最优选pH约为7。本专利技术的另一方面提供了盐酸文拉法辛，其中所述盐酸文拉法 辛为白色晶体，.纯度约为99.92%,本专利技术的另一方面提供了一种制备盐酸文拉法辛晶型1的方法， 所述方法包括在丙酮中研磨盐酸文拉法辛，然后在搅拌下减压干燥 并使盐酸文拉法辛结晶。本专利技术的另一方面提供了盐酸文拉法辛晶型I ，所述盐酸文拉法辛晶型I通过包括以下步骤的方法制备在丙酮中研磨盐酸文拉 法辛，然后在搅拌下减压干燥并使盐酸文拉法辛结晶。本专利技术的另一方面提供了一种制备盐酸文拉法辛晶型I的方 法，所述方法包括在异丙醇中研磨盐酸文拉法辛，然后在搅拌下减 压干燥并使盐酸文拉法辛结晶。本专利技术的另一方面提供了盐酸文拉法辛晶型I ,所述盐酸文拉 法辛晶型I通过包括以下步骤的方法制备在异丙醇中研磨盐酸文 拉法辛，然后在搅拌下减压干燥并使盐酸文拉法辛结晶。本专利技术的另一方面提供了盐酸文拉法辛晶型I，所述盐酸文拉 法辛晶型I为白色晶体，纯度约为99.95%。本专利技术的另 一方面提供了 一种制备盐酸文拉法辛晶型II的方 法，所迷方法包括在丙酮或异丙醇中研磨盐酸文拉法辛，然后置于 托盘中减压干燥并使盐酸文拉法辛结晶。本专利技术的另一方面提供了盐酸文拉法辛晶型n，所述盐酸文拉 法辛晶型n通过包括以下步骤的方法制备在丙酮或异丙醇中研磨 盐酸文拉法辛，然后置于托盘中减压干燥并使盐酸文拉法辛结晶。本专利技术的另一方面提供了盐酸文拉法辛晶型n ，所述盐酸文拉法辛晶型II为白色晶体，纯度约为99.95%。 附图简单描述附图说明图1表示盐酸文拉法辛晶型I的差示扫描量热法(DSC)曲线。 图2表示盐酸文拉法辛晶型I的X-射线粉末衍射图谱 (PXRD)。图3表示盐酸文拉法辛晶型II的DSC曲线。型n的PXRD图镨。 图5表示盐酸文拉法辛晶型m的DSC曲线。 图6表示盐酸文拉法辛晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸文拉法辛晶型，其特征在于在２θ为约１０．２、１５．５、２０．３、２１．７±０．２↑［０］处有Ｘ射线衍射峰。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：BZ多利茨基，J阿伦希姆，GA尼斯内维奇，S维泽尔，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]