一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法。包括如下步骤：将胰岛素或胰岛素与分散助流剂的物理混合物或胰岛素与分散助流剂的冻干物通过喷嘴进入粉碎室，与高速气流接触粉碎，获得粉体，并与医学上可接受的载体混合，收集于胶囊或铝塑泡罩内或直接分装于吸入装置内。采用本发明专利技术制备的胰岛素干粉吸入剂，吸入时，较大的载体粒子，沉积于咽喉部位，不会进入肺部，胰岛素直接进入肺部，迅速吸收，快速起效，随药物粒子吸入至肺部的其它成分比例不会超过胰岛素的１５％，因而不会对机体产生影响。本发明专利技术的制备方法简单易行，疗效确切、安全性高且避免了温度和溶剂对胰岛素生物活性的影响，适合工业化生产。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及胰岛素干粉吸入剂的制备方法。
技术介绍
众所周知，胰岛素是机体最重要的内分泌激素之一，是维持正规糖代谢所必须的调节物质，体内缺乏胰岛素将导致血糖升高，因此I型糖尿病患者和部分II糖尿病患者需要使用外源性胰岛素进行治疗。目前胰岛素只能通过皮下或肌肉注射给药，通常每天剂量分4次，于早、中、晚餐前30分钟皮下注射，晚睡前再注射一次。虽然现已有精蛋白锌胰岛素等中、长效针剂，有些病人每日仍需注射2-4次。糖尿病需终生用药，长期反复注射给患者带来的疼痛和不便，并可能使注射部位出现炎症、硬结、过敏等副作用，另外皮下注射胰岛素，起效相对较慢，患者需餐前30～40分钟注射，但仍难以模拟餐后体内血糖变化，容易引起低血糖休克。长期以来药学工作者一直在寻找无须注射且又能快速作用的胰岛素非注射给药制剂，包括口服、口腔粘膜、鼻腔、眼内、肺吸入、直肠、透皮等途径。80年代初，胰岛素的鼻腔给药引起了人们极大的兴趣，经过近20年的研究，因无合适的吸收促进剂及胰岛素对鼻粘损伤的不确定性，而最终放弃了该给药途径。胰岛素口腔粘膜吸收制剂也有相当多的研究报道，但也存在加入吸收促进剂的问题。胰岛素经肺部吸收治疗糖尿病的研究报道，最早见于Gansslen(1925)，系将胰岛素溶液雾化后经口腔吸入到达肺部，由于肺部具有巨大的表面积和丰富的毛细血管，药物经肺部毛细血管吸收后通过颈静脉迅速进入体循环，避免肝脏及胃肠道的首过作用，因此起效较皮下注射快，且符合内源性胰岛素的释放特征和人体需求。药物经肺给药最早推广使用的是采用氟里昂为抛射剂的气雾剂。90年代以来，随着粉体工学的研究进展，一种使用更方便和安全的肺部给药剂型---干粉吸入剂越来越引起人们的重视，干粉吸入剂的发展与成熟为胰岛素等大分子蛋白类药物的非注射途径给药提供了可能。干粉吸入剂通常由药物、载体和吸入装置组成。根据人体呼吸道和肺部生理结构，药物(微粒)粒径需控制在0.5～7微米范围内，大于7微米药物不能通过气管和支气管进入肺部，小于0.5微米可能被呼出气流带出。载体在干粉吸入剂中起到稀释剂和增加流动性以及防止药物颗粒集聚的作用，通常粒径控制在30～150微米，避免载体随吸入气流进入肺部。干粉吸入剂的发展和成熟为胰岛素经肺给药提供了可能。目前各大制药公司都在进行胰岛素干粉吸入剂的研究，有杜拉(Dura)公司，阿拉迪姆(Aradigm)公司，茵海尔(INHALE公司)和辉瑞公司。如中国专利CN1129904A、CN1152867和CN1372973公开的技术。前两个专利均为胰岛素与乳糖等作为载体制成的干粉吸入剂。在CN1129904A披露的技术中，将胰岛素与增强剂以促进胰岛素的吸收共同制成粒径微细的吸入粉末，直接吸入或与载体(优选粒径为60-80微米)混合后吸入。其增加吸入的原理主要是通过表面活性剂，改变上皮细胞的结构、或增加胰岛素的水溶性、或改变肺泡或气道内粘液的粘度面达到增加胰岛素吸收的目的。但是，加入表面活性剂有可能影响肺的正常的生理功能，对人体的毒性较大，长期应用会造成对人体的损害。在上述公开报道的技术中，无吸收促进剂，将胰岛素溶解于缓冲水溶液中，需要时加入载体(糖、有机盐、氨基酸、多肽、蛋白质)共同溶解，经喷雾干燥获得大体无定形的微粉(10微米以下)，直接或与载体(优选粒径20-100微米)混合后，分散于气流中形成烟雾剂再将其俘获在带有喷嘴的小室中供患者吸入使用。该专利采用喷雾干燥方法，使药物形成无定形，易于雾化，增加其吸收。但制备过程中采用喷雾干燥法，胰岛素须溶于缓冲液中，而胰岛素具生物活性，溶液状态下较不稳定，且易粘附于溶器壁上；溶液进口及出口温度均较高，尽管时间短暂，仍有可能造成药物的降解；此外，喷雾干燥的得率较低，易造成昂贵药物的损失，而且患者用药不便，需用特制的小室，使含药处方形成烟雾剂后，再从喷嘴吸入。在上述专利中，采用将胰岛素与甘露醇、氨基酸共同溶解于酸性溶液中，再用碱调pH至近中性，仍采用喷雾干燥获得优选粒径在0.5-5微米之间的粉末。吸入时，所有粉末均进入气道，吸入至肺部(除因碰撞而沉积于咽喉部的粉末)，进入肺部的粉末中，药物仅占10％左右。大量与治疗无关的物质均进入了肺部。尽管该类物质无毒、无副作用，且可以溶解于体液中，但是，至目前为止，市场上上市销售的吸入干粉吸入剂均为微粉化药物与较大粒径的载体混合物、或为单纯的微粉化药物，经特制的吸入器吸入给药。吸入至肺部的药物，除色甘酸钠(20mg/dose)外，需长期频繁用药的干粉吸入剂均为微克级，尚无乳糖、甘露醇、氨基酸等化合物大量吸入至肺部的毒性研究及安全性研究。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是公开，以克服现有技术存在的上述不足之处。本专利技术的技术构思是这样的干粉吸入剂制备关键是药物的微粉化处理，根据人体呼吸道及肺的生理结构特征，药物粒径需控制在为0.5～7微米，且具有良好流动性才能到达肺部。由于胰岛素具生物活性，制备过程中应避免温度、溶剂等对胰岛素活性的影响，因此专利技术人考虑采用气流粉碎进行胰岛素的微粉化处理，优选胰岛素与分散助流剂溶液(氨基酸溶液)冻干后气流粉碎，获得粒径为0.5～7微米的胰岛素颗粒。本专利技术的方法包括如下步骤将原料通过喷嘴进入粉碎室，与高速气流接触粉碎，获得粒径为0.5～7微米的粉体，操作压力为0.5～0.7mpa，温度为5～30℃；将所获得的粉体与医学上可接受的载体混合，收集于胶囊或铝塑泡罩内或直接分装于吸入装置内。所说的原料包括胰岛素与分散助流剂(氨基酸)物理混合物或胰岛素与分散助流剂(氨基酸)的冻干物，优选胰岛素重量含量85-98％，氨基酸重量含量2-15％，冻干物中可含有以胰岛素重量计为0-48％的稀释剂和或0-1％的表面活性剂，以提高冻干效果和降低容器对药物的吸附及喷雾时产生的静电；所述及的胰岛素包括动物胰岛素和基因重组胰岛素；所述及的分散助流剂为氨基酸类物质，优选为亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸或缬氨酸中的一种或一种以上；所述及的稀释剂优选为甘露醇、乳糖；所述及的表面活性剂为多元醇脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基苯酚醚，优选为聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆等； 所述及的载体包括粒径为30-150微米的淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、α，β，γ-环糊精等中的一种或几种，其休止角为36～42°，以保证机械填充时剂量的准确性，和吸入时药物粒子的重分散性。载体充当稀释剂、助流剂和稳定剂，增加药物剂量的准确性和提高有效药物量。氨基酸是常用的具有表面修饰作用的分散剂和助流剂，且长期使用不会对人体产生副作用，专利技术人将氨基酸与胰岛素一起进行气流粉碎，粉碎性能获得改善，收率及粉体性能都有较大提高，为进一步获得良好的颗粒，专利技术人将氨基酸溶液与胰岛素粉末混合后进行冷冻干燥，使氨基酸均匀分散在胰岛素表面，再进行气流粉碎，获得的颗粒粒径80％在0.5-7um范围之内，且具有良好的粉体性能。采用本专利技术制备的胰岛素干粉吸入剂，吸入时，较大的载体粒子不会进入肺部，随药物粒子吸入至肺部的氨基酸比例不会超过胰岛素的15％，大大减少非治疗性物质进入肺部。本专利技术的制备方法简单易行，避免了温度和溶剂对胰岛素生物活性的影响，适合工业化生产。附图说明图1为气流粉碎的流程图。图2为胰岛素干粉吸入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将胰岛素或胰岛素分散助流剂的物理混合物或胰岛素与分散助流剂的冻干物通过喷嘴进入粉碎室，与高速气流接触粉碎，获得粉体，并与医学上可接受的载体混合，收集于胶囊或铝塑泡罩内或直接分装于吸入装置内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑梁元，吴志明，
申请(专利权)人：上海兴康医药研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]